FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD CARRERA DE NUTRICIÓN Y DIETÉTICA “EFECTO DE LA INMUNONUTRICIÓN ENTERAL COMO ESTRATEGIA NUTRICIONAL EN PACIENTES ONCOLÓGICOS HOSPITALIZADOS SOMETIDOS A CIRUGIAS MAYORES GASTROINTESTINALES: REVISIÓN SISTEMÁTICA Y METAANÁLISIS” Tesis para optar el grado académico de: MAESTRO EN NUTRICIÓN Y DIETÉTICA Presentado por: Paulo Eder Recoba Obregón (0000-0002-7661-8662) Asesor: Joel de León Delgado (0000-0002-3664-8023) Lima - Perú 2023 ACTA DE SUSTENTACIÓN DE TESIS Lima, 14 de agosto de 2023. Los integrantes del Jurado de tesis: Presidente: Dra. Lillyan Teresa Loayza Gutierrez x Miembro: Dra. Lorena Maria Saavedra Garcia Miembro: Mg. Akram Abdul Hernandez Vasquez Se reúnen para evaluar la tesis titulada: “Efecto de la inmunonutrición enteral como estrategia nutricional en pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales: Revisión sistemática y metaanálisis” Presentada por el bachiller: • Paulo Eder Recoba Obregón Para optar el Grado Académico de Maestro en Nutrición y Dietética. Asesorado por: Dr. Joel de León Delgado Luego de haber evaluado el informe final de tesis y evaluado el desempeño del estudiante de la Maestría en Nutrición y Dietética en la sustentación, concluyen: de manera unánime (X) por mayoría simple ( ) calificar a: Tesista(s): Paulo Eder Recoba Obregón Nota (en letras): 14 (catorce) Aprobado ( X ) Aprobado - Muy buena ( ) Aprobado - Sobresaliente ( ) Desaprobado ( ) Los miembros del jurado firman en señal de conformidad. ________________________ ______________________ Dra. Lillyan Teresa Loayza Gutierrez Dr. Joel de León Delgado Presidente del Jurado Asesor _________________________ _______________________ Dra. Lorena Maria Saavedra Garcia Mg. Akram Abdul Hernandez Vasquez Miembro 1 Miembro 2 UNIVERSIDAD CIENTÍFICA DEL SUR DECLARACIÓN DE ORIGINALIDAD DE CONTENIDO DE INFORME FINAL DE TESIS / TRABAJO DE INVESTIGACIÓN1 Lima, 23 de agosto del 2023 Señor, Carlos Zavalaga Reyes Director General de Investigación, Desarrollo e Innovación Universidad Científica del Sur Presente. – De nuestra consideración, Yo: Paulo Eder Recoba Obregón, egresado de la maestría en nutrición y dietética de la Universidad Científica del Sur, en conjunto con el asesor de tesis Dr. Joel de León Delgado, declaramos que este informe final de tesis titulado: “Efecto de la inmunonutrición enteral como estrategia nutricional en pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales: Revisión sistemática y metaanálisis”, sustentado para obtener el grado de Maestro en Nutrición y Dietética es original. Es decir, no contiene plagio parcial ni total, cuando se utilizó información de fuentes externas se reconoció la autoría mediante la adecuada citación y los resultados obtenidos son producto entero de mi investigación y no han sido falseados ni fabricados. Todo esto en cumplimiento del Código de ética en la investigación, Reglamento del Comité de Integridad Científica, Reglamento de Propiedad Intelectual, Normas y procedimientos de los trabajos de investigación para la obtención de títulos profesionales y grados académicos 2, que afirmamos conocer en su totalidad. Por ello, en caso de identificarse alguna situación de plagio, falsificación o fabricación de resultados, nos allanamos al proceso de investigación que establezca la Universidad y las posibles sanciones que pudieran surgir. Firmamos en conformidad con lo declarado, Firma tesista Firma del asesor de tesis DNI: 74212644 CE: 001294985 1 En conformidad con la Resolución del Consejo Directivo N° 084-2022-SUNEDU/CD 2 Los documentos están en: https://investigacion.cientifica.edu.pe/reglamentos/ La versión vigente de este documento es la que se encuentra el repositorio de Office 365. Cualquier copia impresa se considera copia NO CONTROLADA y se debe verificar su vigencia. 1 INFORME DE REVISIÓN DE ORIGINALIDAD Título del documento evaluado. Efecto de la inmunonutrición enteral como estrategia nutricional en pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales: Revisión sistemática y metaanálisis Autores. Paulo Eder Recoba Obregon. Mecanismo de revisión de originalidad. Evaluación con Turnitin (ID 2159994591). Resultado de la evaluación. 9% Revisado por. Magaly Kelly Guerrero Huaracallo. Comentarios sobre la revisión. Filtros usados: excluir fuentes de menos de 12 palabras. DEDICATORIA Dedico en primer lugar la presente investigación a Dios por darme la sabiduría y la perseverancia para alcanzar mi objetivo. A mis tías, padres, hermano, prima y enamorada por apoyarme en cada momento y siempre confiar en mí. Por brindarme el apoyo durante la elaboración de la tesis a Andrea Albornoz, Daniela Calderón, Stephanie Espinosa, Abril Mondéjar y Rocío Alejo. AGRADECIMIENTOS A mi asesor Joel de León Delgado y a los revisores Dr. Juan Gómez, Dra. Giselle Fernández, Mg. Gonzalo Rivera, Mg. Laura Joy y Lic. Leslie Suazo por guiarme durante el proceso de la elaboración de mi tesis de maestría, por compartirme sus conocimientos y experiencias para realizar un análisis crítico en el presente trabajo. Al jurado de la presente tesis de maestría, por sus pautas a través de sus revisiones y correcciones para que se realice la aprobación de este presente trabajo de investigación. A la Universidad Científica de Sur por brindarme la formación profesional para obtener el grado maestro. ÍNDICE GENERAL I. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ..................................................................... 1 II.MARCO TEORICO ..................................................................................................... 6 III.OBJETIVOS / HIPOTESIS ..................................................................................... 26 IV.METODOLOGIA...................................................................................................... 27 V.RESULTADOS ......................................................................................................... 40 VI.DISCUSION ............................................................................................................. 84 VII. CONCLUSIONES ................................................................................................. 99 VIII. RECOMENDACIONES .....................................................................................100 IX. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS .................................................................101 X. ABREVIATURAS...................................................................................................119 XI. ANEXOS................................................................................................................121 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1: Diagrama de flujo Prisma para la selección de los artículos para el estudio ………………………………..……………………………………………….42 Figura 2: Gráfico de “Riesgo de sesgo para pacientes con cáncer gástrico y colon que recibe tratamiento quirúrgico de inmunonutrición”. El juicio de los revisores sobre cada ítem de riesgo de sesgo se presenta como porcentaje en todos los estudios incluidos……………………………………………………........61 Figura 3: Gráfico de “Riesgo de sesgo para pacientes con cáncer de gástrico que recibe tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición”. El juicio de los revisores sobre cada ítem de riesgo de sesgo se presenta como porcentaje en todos los estudios incluidos...………….............................................................. 62 Figura 4: Gráfico de “Riesgo de sesgo para pacientes con cáncer de colon que recibe tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición”. El juicio de los revisores sobre cada ítem de riesgo de sesgo se presenta como porcentaje en todos los estudios incluidos...………….............................................................. 64 Figura 5: Resumen de “Riesgo de sesgo para pacientes con cáncer gástrico con tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición” basado en el juicio de los revisores sobre cada ítem de riesgo de sesgo para los estudios incluidos……………………………………………………………...………………. 67 Figura 6: Resumen de “Riesgo de sesgo para pacientes con cáncer de colon que han recibido tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición” basado en el juicio de los revisores sobre cada ítem de riesgo de sesgo para los estudios incluidos…………………………………………………………….. ………………..71 Figura 7: Metaanálisis para complicaciones post operatorias infecciosas en todos los tipos de cáncer y modalidades terapéuticas …………………………..77 Figura 8: Metaanálisis para la respuesta inflamatoria; recuento leucocitario total en todos los tipos de cáncer y modalidades terapéuticas……….………………..78 Figura 9: Metaanálisis para la respuesta inflamatoria; PCR en todos los tipos de cáncer y modalidades terapéuticas…………………………………………………78 Figura 10: Metaanálisis para la respuesta inflamatoria; CD4 en todos los tipos de cáncer y modalidades terapéuticas………………..……………………………79 Figura 11: Metaanálisis para la respuesta inflamatoria; Albúmina en todos los tipos de cáncer y modalidades terapéuticas…………………………………….…80 Figura 12: Riesgo relativo de complicaciones infecciosas en el cáncer gástrico…………………………………………………….……………………….…81 Figura 13: Albúmina en paciente con cáncer gástrico post operatorio ….….81 Figura 14: Recuento leucocitario total en paciente con cáncer gástrico post operatorio……………………………………………………………………………..82 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1: Datos de las publicaciones que refieren a los pacientes con cáncer gástrico que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico …..…………….........45 Tabla 2: Datos de las publicaciones que refieren a los pacientes con cáncer colon que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico …….……………………49 Tabla 3: Datos de las publicaciones de los resultados reportados en los pacientes con cáncer de gástrico que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico ……………………….…………………………………………………………………51 Tabla 4: Datos de las publicaciones de los resultados reportados en los pacientes con cáncer de colon que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico ……………………….………………………………………………………………...57 Tabla 5: Resumen de hallazgos del sistema GRADE para la evaluación de la certeza en la evidencia en los pacientes con cáncer gástrico y colon con tratamiento quirúrgico de inmunonutrición enteral……………………………….74 Tabla 6: Resumen de hallazgos del sistema GRADE para la evaluación de la fuerza de recomendación en los pacientes con cáncer gástrico y colon con tratamiento quirúrgico………………………………..………………………………76 ÍNDICE DE ANEXOS Anexo 1: Sistema de estadificación TNM del cáncer gástrico………………….121 Anexo 2: Sistema de estadificación TNM para las neoplasias malignas de colon y recto ………………………………………………………………………………..122 Anexo 3: Estadio anatómico/grupos pronósticos para las neoplasias de colon y recto ………………………………………………………………………………….123 Anexo 4: Sistema de estadificación para las neoplasias malignas de colon y recto ………………………………………………………………………………….124 Anexo 5: Principales destinos metabólicos y biosintéticos de la glutamina, omega 3, arginina y nucleótidos…………………………………………….…..…125 Anexo 6: Efecto Warburg en el metabolismo de las células neoplásicas…... 129 Anexo 7: Efecto de los inmunonutrientes enteral sobre el cáncer……………130 Anexo 8: Formulación de la pregunta de investigación según la estrategia PICO……………………………………………………...…..………………..…….131 Anexo 9: Estrategias de búsqueda para las diferentes bases de datos.…….132 Anexo 10: Análisis visual de funnel plots para el sesgo de publicación para todos los metaanálisis realizados……………………….………………………….…….138 Anexo 11: Lista de verificación según PRISMA 2020 ….………………..……. 139 Anexo 12: Formato de base de datos de la publicación que refiere a los pacientes con cáncer gástrico y de colon que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico………………………………….………………...……………......……..141 Anexo 13: Formato de base de datos de la publicación de los resultados reportados en los pacientes con cáncer gástrico y de colon que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico ….……......…………………………………...142 Anexo 14: Formato de resumen de hallazgos del sistema GRADE para la evaluación de la certeza en la evidencia de recomendación ….……......……..143 Anexo 15: Clasificación de los grados de la certeza de la evidencia en base al sistema GRADE.………………………………………………..….……......……..144 Anexo 16: Factores que determinan la calidad de la evidencia para revisión sistemática con metaanálisis …………..……………………..….……......……..145 Anexo 17: Formato de resumen de hallazgos del sistema GRADE para la evaluación de la fuerza de recomendación ……………………………………..146 Anexo 18: Clasificación de la fuerza de recomendación en base al sistema GRADE ……………………………………………………………………………...147 Anexo 19: Factores que determinan la dirección y la fuerza de las recomendaciones..……………………………………...…………......…………..148 Anexo 20: Representaciones sugeridas de la calidad de la evidencia y fuerza de las recomendaciones …………………………………..…..………………..…….149 Anexo 21: Aprobación de proyecto de investigación ..…..………………..…….150 Anexo 22: Registro prospectivo internacional de revisiones sistemáticas...….151 Anexo 23: Tabla de esquema de clasificación frecuente para el sesgo.........152 Anexo 24: Modelos de efectos aleatorios de los metaanálisis……………......153 Anexo 25: Tabla resumen de los beneficios de la inmunonutrición enteral....156 Anexo 26: Clasificación de los grados de recomendaciones………….….......157 Anexo 27: Clasificación de la fuente de consenso…………………………......158 RESUMEN El paciente oncológico con tratamiento quirúrgico gástrico o de colon con desnutrición, pueden presentar alteraciones con respeto a la respuesta inflamatoria y complicaciones post operatorias. El objetivo de este estudio fue evaluar, a partir de una revisión sistemática con metaanálisis, el efecto de la inmunonutrición enteral (arginina, glutamina, omega 3 y nucleótidos) como estrategia nutricional en pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales para la disminuir las complicaciones post operatorias y modificar los cambios en la respuesta inflamatoria. Se revisó la literatura tanto en español, inglés y portugués para recolectar la información registrada en las bases de datos Medline a través de Ovid, Cochrane (Central), Scopus, Web of Science y EMBASE. Adicionalmente se realizó la búsqueda en los motores como Google Académico y Trip Data Base. Se detectaron 1236 artículos relacionados al tema, de los cuales se seleccionaron 18 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) internacionales (5,5 % desarrollados en América, 50 % en Asia y 44,5 % en Europa). Esta selección se basó en los criterios de inclusión-exclusión, y mediante la metodología de la herramienta Cochrane, para la clasificación de la calidad de la evidencia en la tabla de resumen y graduación de la fuerza de recomendación se utilizó el sistema GRADE. Por lo tanto, los criterios de selección de la literatura para este estudio, permitieron identificar un nivel de certeza baja y fuerza de recomendación fuerte para los resultados de complicaciones post operatorias por infecciones (RR 0.74 IC 95%; 0.60-0.90, p=0.003; I2=12%) para el tratamiento con inmunonutrición enteral, aplicada a pacientes con cáncer gástrico y colon. Este resultado avala el efecto favorable de la inmunonutrición enteral en el manejo de las complicaciones post operatorias infecciosas en el paciente oncológico con cirugías mayores gastrointestinales. Palabras claves: inmunonutrición, arginina, glutamina, omega-3, nucleótidos ABSTRACT Oncology patients undergoing gastric or colon surgery with malnutrition may present alterations with respect to inflammatory response and postoperative complications. The aim of this study was to evaluate, based on a systematic review with meta-analysis, the effect of enteral immunonutrition (arginine, glutamine, omega-3 and nucleotides) as a nutritional strategy in hospitalised cancer patients undergoing major gastrointestinal surgery to reduce post- operative complications and modify changes in the inflammatory response. The literature was reviewed in Spanish, English and Portuguese to collect the information registered in the Medline databases through Ovid, Cochrane (Central), Scopus, Web of Science and EMBASE. Additionally, the search was carried out in engines such as Google Scholar and Trip Data Base. A total of 1236 articles related to the topic were detected, from which 18 international randomised clinical trials (RCTs) were selected (5.5 % developed in the Americas, 50 % in Asia and 44.5 % in Europe). This selection was based on inclusion-exclusion criteria, and using the methodology of the Cochrane tool, the GRADE system was used to classify the quality of evidence in the summary table and grade the strength of recommendation. Therefore, the literature selection criteria for this study identified a low level of certainty and strong strength of recommendation for the outcomes of post-operative complications due to infections (RR 0.74 CI 95%; 0.60-0.90, p=0.003; I2=12%) for treatment with enteral immunonutrition, applied to patients with gastric and colon cancer. This result supports the favourable effect of enteral immunonutrition in the management of post-operative infectious complications in cancer patients with major gastrointestinal surgery. Keywords: immunonutrition, arginine, glutamine, omega-3, nucleotides. I. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La prevalencia de los casos de pacientes oncológicos a nivel mundial se mantiene en aumento. Según el Observatorio Global del Cáncer (GCO, de sus siglas en inglés), en el 2020 la incidencia y mortalidad expresada como tasa relativa ajusta por edad (ASR, de sus siglas en inglés) por 100.000 personas fue de 201 y 100,7, respectivamente. Entre otros, se ha informado un incremento en los casos de cáncer de mama (11,7 %), cáncer de pulmón (11,4 %), cáncer de colon rectal (10 %), cáncer de próstata (7,3 %) y cáncer de estómago (5,6 %)(1). Asimismo, por ejemplo, GCO informó un aumento en la prevalencia de mortalidad a nivel mundial de cáncer de pulmón (18 %), cáncer de colon rectal (9,4 %), cáncer hepático (8,3 %), cáncer gástrico (7,7 %), cáncer de mama (6,9 %) y cáncer de páncreas (4,7 %) (1). En Sur América, con respeto a los casos de los pacientes con cáncer, la incidencia y mortalidad determinada como ASR por 100.000 personas era de 201,4 y 91,5, respectivamente, en el año 2020. Los países con niveles más altos de incidencia son Uruguay (269,3), Argentina (218,2), Brasil (215,4); mientras que Perú (173,6), Ecuador (154,6) y Bolivia (137,5) informan los niveles más bajos de incidencia. Adicionalmente, en esta región, la tasa de incidencia y mortalidad estandarizada por sexo, por cada 100.000 personas, es de 222 para el sexo masculino y 186 para el sexo femenino (2). A nivel nacional, en el 2020, se informó un incremento de la ASR por 100.000 personas, con 44,3 en cáncer de próstata, 35,9 en cáncer de mama, 22,2 en cáncer cérvix uterino, 15,2 en cáncer de estómago y 11,4 1 en cáncer de páncreas (3). Adicionalmente, se incrementó la mortalidad determinada como ASR por 100.000 personas, con 11,8 en cáncer de estómago, 11,5 en cáncer de cérvix uterino, 11,4 en cáncer de próstata y 5,6 en el cáncer colon rectal (4). Entre las causas del incremento de la mortalidad en los pacientes oncológicos se incluyen: la carencia de tratamiento médico en etapas tempranas de la enfermedad; presentar un cuadro de desnutrición calórica proteica hasta llegar a un estado de caquexia oncológica; no tener una adecuada alimentación por vía oral o alimentación artificial (nutrición enteral y/o parenteral) (5). En los pacientes con cáncer gastrointestinales, como por ejemplo cáncer gástrico, cáncer pancreático y cáncer colon rectal, se presenta una significativa pérdida de peso corporal y una desnutrición calórica proteica, que contribuye a la mortalidad por estas enfermedades (6) . Los tratamientos médicos como la radioterapia, la cirugía, la inmunoterapia y la quimioterapia son eficaces, mientras el paciente mantenga un adecuado estado nutricional y no se pierda peso corporal (7,8). Entre los principales procedimientos médicos destaca el procedimiento quirúrgico en el paciente oncológico en etapas iniciales, para lo cual se debe realizar un adecuado tratamiento nutricional en el pre y post operatorio, según la guía práctica de la Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo (ESPEN) (9). Entre las cirugías mayores se incluyen aquellas que se practican a los pacientes con neoplasias gastrointestinales. Con el objetivo de mantener un adecuado estado nutricional y evitar complicaciones futuras, las guías 2 de práctica clínica y los consensos de expertos relacionados con el soporte nutricional en pacientes oncológicos hospitalizados, recomiendan cubrir el requerimiento energético y proteico basado en el soporte nutricional enteral o parenteral (9). Con respecto al soporte nutricional, instituciones como la “Federación Latinoamericana de Terapia Nutricional, Nutrición Clínica y Metabolismo” (FELANPE) (10), la “ESPEN” (11), la “Academia de Nutrición y Dietética Americana” (Eat Rigth) (12), la “Sociedad Brasileña de Parenteral y Nutrición Enteral” (BRASPEN) (13) y la “Asociación de Nutricionista Cínicos del Perú” (ANUTRIC) (14) proponen realizar una atención nutricional. Esta incluye la evaluación, el diagnostico, la intervención y el monitoreo a los pacientes, lo cual permitiría lograr un adecuado abordaje nutricional en los pacientes hospitalizados con cáncer en las áreas de medicina oncológica, oncohematología y cirugía oncología (9). En este sentido, la inmunonutrición constituye un valioso apoyo en el acto quirúrgico para la recuperación en el paciente oncológico. Esta se define como la administración de nutrientes con capacidad inmunomoduladora, tanto de la inmunidad celular (linfocitos T) como humoral (anticuerpos) (15). Además, la inmunonutrición busca controlar la respuesta inflamatoria en diversas condiciones patológicas, incluyendo las cirugías mayores y menores (11). En la atención nutricional de los pacientes quirúrgicos con cáncer, específicamente la inmunonutrición, es una herramienta para proveer un adecuado estado nutricional, para prevenir y tratar el compromiso inmunológico, y para contribuir a la rehabilitación nutricional (16). Este 3 abordaje contribuye a mejorar la respuesta inmune en estos pacientes y a disminuir el estado inflamatorio que ocasiona la operación quirúrgica (17,18). En los pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales, la inmunonutrición cumple un rol fundamental, en las fases pre y post operatoria (19,20). La suplementación enteral con omega-3 brinda una función anti-inflamatoria durante la injuria (11), mientras que la glutamina evita alteraciones en la función del sistema inmunológico y gastrointestinal en estados catabólicos (17). Por su parte, la arginina evita alteraciones en la función inmunológica y repara los tejidos conectivos (11), mientras que los nucleótidos contribuyen en múltiples funciones de la respuesta contra los tumores (17). Lo anterior favorece la reducción de las complicaciones que se presentan en los pacientes hospitalizados con desnutrición calórica proteica moderada a severa (21–24) . En este sentido, la prescripción de la inmunonutrición enteral optimiza el estado nutricional, minimiza las complicaciones infecciosas, disminuye la estancia hospitalaria y mejora la cicatrización de las heridas post operatorias. En algunos casos, es necesario en la fase pre operatoria utilizar la nutrición parenteral para evitar los déficits nutricionales y optimizar el estado metabólico (25–27). Se reconoce que la inmunonutrición enteral modifica la respuesta inmune, modifica los procesos inflamatorios y mejora la función intestinal con el propósito de evitar la translocación bacteriana (17). 4 Considerando: 1) la relevancia de la actividad del sistema inmune ante el acto quirúrgico; 2) la influencia de la inmunonutrición enteral en el manejo de las complicaciones post operatorias de pacientes oncológicos; 3) el riesgo que implica las hospitalizaciones prolongadas de pacientes oncológicos sometidos a cirugías mayores; y 4) los costos de hospitalización, esta investigación se propone, a partir de una revisión sistemática con metaanálisis, consolidar las evidencias científicas del abordaje inmunonutricional como parte del manejo de los pacientes con cánceres gastrointestinales sometidos a cirugías mayores. Específicamente, sustentar la utilización de inmunonutrientes como el omega-3, la glutamina, la arginina y los nucleótidos en la prescripción dietoterapéutica por vía enteral en este tipo de paciente, en las fases pre y post operatoria. Tras evaluar el estado del arte a nivel nacional e internacional, se propone la siguiente pregunta de investigación para guiar la revisión sistemática ¿La suplementación con inmunonutrición enteral como estrategia nutricional disminuirá las complicaciones post operatorias y modificará los cambios bioquímicos en la respuesta inflamatoria en los pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales? 5 II. MARCO TEÓRICO 1. Bases teóricas 1.1 Cáncer a. Definición “Conjunto de células con potencial replicativo constitutivo, e independiente de las señales y necesidades del tejido, lo cual conduce alteraciones fisiológicas debido a acumulación de células anormales con la capacidad invadir localmente y de migrar a otros órganos, generando las metástasis” (28). b. Tipos de cánceres Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades clasifican a los tumores malignos basado en su localización especifica, entre ellos: “tumores cabeza y cuello, colorrectal, cuello uterino, ginecológicos, hígado, linfoma, mama (seno), mesotelioma, mieloma, ovario, piel, próstata, pulmón, riñón y tiroides” (29,30). c. Sistema de estadificación TNM Este tipo de sistema de clasificación agrupa a los tipos de cáncer por estadios (0, I, II, III y IV), donde “T significa tamaño del tumor primario, N significa nódulos o ganglios linfático regionales y M significa metástasis a distancia” (30). d. Tratamientos médicos oncológicos Cirugía: Es el tratamiento de elección cuando los pacientes con cáncer se encuentran en los estadios iniciales para extirpar el tumor según su localización (11). 6 Quimioterapia y Radioterapia: Tienen la finalidad de disminuir el tamaño del tumor en un pre operatorio, como terapia neoadyuvante, y cumplen la función de eliminar las células cancerígenas post cirugía, como terapia adyuvante (11). Inmunoterapia: Es la terapia donde se estimula al sistema inmunológico para reconocer y eliminar las células tumorales (11). 1.2 Tratamientos oncológicos en cánceres gastrointestinales Entre los cánceres gastrointestinales más frecuentes se encuentran: cáncer gástrico, páncreas, hepático y colorrectal (30). a. Cáncer gástrico Este tipo de cáncer se clasifica por estadios (0, IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IV) según TNM (Anexo 1). El tratamiento médico que se brinda a los pacientes incluye la cirugía (curativa o paliativa), la quimioterapia, el tratamiento multimodal (uso secuencial entre quimioterapia y radioterapia) y la radioterapia localizada (30). b. Cáncer colorrectal Este tipo de cáncer se clasifica por estadios (0, I, IIA, IIB, IIC, IIIA, IIIB, IIIC, IVA y IVB) según TNM, Sistema de Duke y Sistema MAC (Anexo 2, 3 y 4). El tratamiento médico que se ofrece para este tipo de neoplasia es la cirugía curativa, la 7 quimioterapia en el post quirúrgico o paliativa, y la radioterapia en el tratamiento primario o paliativo (30). 1.3 Cirugía oncológica gastrointestinal a. Cirugías menores y mayores Las cirugías menores se aplican en el cáncer de vesícula, cáncer de vías biliares, cáncer de intestino delgado, cáncer anal y cáncer anorectal. Estas son las que pueden generar menor número de complicaciones post operatorias (8,30). Por su parte, las cirugías mayores se utilizan para tratar el cáncer esófago, cáncer gástrico, cáncer colon rectal, cáncer hepático, cáncer de vías biliares intrahepáticas y cáncer de páncreas, siendo las que pueden generar mayor número de complicaciones post operatorias (8,31). b. Cáncer gástrico: El tratamiento quirúrgico incluye la resección curativa (gastrectomía parcial o total) y las resecciones paliativas (gastrectomía limitada). Este tipo de tratamiento conlleva a un déficit de vitamina B12 durante los años posteriores al acto quirúrgico (30). La quimioterapia de inducción, perioperatoria y post quirúrgica puede prescribirse junto con el tratamiento quirúrgico (30). c. Cáncer colorrectal: El tratamiento quirúrgico para este tipo de tumores es la cirugía curativa. Se debe tener en cuenta la vascularización arterial según la localización del tumor. Se puede utilizar la prescripción médica de quimioterapia y radioterapia prequirúrgica (neoadyuvante) con el fin de 8 reducir el tumor, así como la quimioterapia postquirúrgica (adyuvante) para el cáncer de colon en estadio II y III (30). 1.4 Tratamiento nutricional en cirugía oncológica a. Tratamiento médico nutricional pre operatorio Es la primera fase del proceso de tratamiento médico nutricional quirúrgico oncológico. Este tratamiento preoperatorio se realiza mediante el protocolo ERAS, el cual incluye una serie de procedimientos como la optimización prequirúrgica, evitar ayuno preoperatorio prolongado, evitar laxantes, información, educación, consejería, evaluación y soporte nutricional. Se recomienda nutricionalmente que debe iniciarse entre los 5 a 7 días previos a la programación de la cirugía, con una suplementación de inmunonutrición enteral para evitar complicaciones en el post operatorio” (11,17,32). b. Tratamiento médico nutricional post operatorio Es la segunda fase del proceso de tratamiento médico nutricional quirúrgico oncológico. Este tratamiento post operatorio se realiza mediante el protocolo ERAS, el cual incluye una serie de procedimientos como prevención de náuseas y vómitos, utilización de procinéticos, realimentación post operatoria precoz, evitar opioides intravenosos, evitar usar sonda nasogástrica. Se recomienda nutricionalmente iniciar con un soporte artificial precoz cuando el paciente este hemodinámicamente 9 estable, luego del acto quirúrgico. Esto evita que se intensifique el estado hipercatabólico y metabólico presente mediante el aumento de proteína C reactiva, hiperglicemia y desnutrición proteica (11,31,32). 1.5 Inmunonutrición enteral Es una suplementación enteral con efecto terapéutico sobre el estado nutricional y estado inmunológico del paciente quirúrgico. Esta contiene inmunonutrientes, los cuales son considerados como un tipo de fármaco nutriente, entre los que se encuentran la arginina, omega-3, glutamina y los nucleótidos (9,11). a. Glutamina Es un inmunonutrientes enteral que sirve de sustrato energético para el enterocito, con la finalidad de mejorar la función de la barrera intestinal, por otro lado, este nutriente es esencial para las células inmunes (linfocitos y macrófagos) para mejorar la función de la respuesta inmune (33). a.1 Mecanismos bioquímicos y fisiológicos La glutamina extracelularmente atraviesa la membrana plasmática y se convierte en α-cetoglutamato (AKG) a través de dos vías, las vías de la glutaminasa (GLS) I y II. Por el contrario, el glutamato deshidrogenasa (GDH) y la glutamina sintasa (GS) convierten AKG en glutamina o CO2 a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) para proporcionar energía a las células (34,35). 10 La glutamina intracelular desempeña un papel importante en la homeostasis celular (anexo 5), no solo como precursor de la síntesis de proteínas, sino también por sus funciones nutricionales en el crecimiento celular, síntesis de glutatión, el metabolismo de los lípidos, la secreción de insulina entre otras (36,37). a.2 Glutamina y cáncer Este nutriente en estos ultimo años ha sido considerado que tiene una estrecha relación frente al metabolismo de las células cancerígenas, esto se debe por el efecto Warburg, mostrando así las alteraciones oncogénicas involucradas en el proceso del glucolisis (35). El metabolismo proporciona condiciones superiores para el crecimiento y proliferación de células tumorales. De acuerdo con el efecto Warburg (anexo 6), la glucosa tiende a oxidarse eventualmente a lactato en las células tumorales en lugar de acetil coenzima A (ac-COA) mientras proporciona grandes cantidades de ATP rápidamente. Durante el progreso de la glucólisis, G-6-P puede cambiar a 6-fosfato-gluconato (6-PG) y R-5-P, que generalmente aparecen en la ruta de las pentosas fosfato (PPP) (34). El PPP puede sintetizar ácidos grasos, nucleótidos, NADPH y otros productos para promover el crecimiento y la división de tumores, entre los cuales NADPH puede 11 proteger a las células cancerosas del daño de las especies reactivas de oxígeno (ROS) (33). El crecimiento de las células cancerosas también requiere la descomposición de la glutamina. Ella ingresa a las células se convierte en glutamato mediante GLS, que es catalizada por glutamato deshidrogenasa (GLUD) y aspartato transaminasa o alanina (TA) en α-cetoglutarato (α-KG), aminoácidos y sales de amonio (38). Esto se dar por la alteración en el microambiente de las células tumorales debido a la acumulación de lactato en este medio que estimula la activación de los macrófagos asociados a tumores (TAM) al fenotipo M2 y la activación de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), además de la capacidad de las células T reguladoras (T reg) para utilizar lactato. Estas células inhiben los linfocitos T y las células asesinas naturales (NK) en el microambiente tumoral, lo que va en detrimento de su reconocimiento y destrucción de las células tumorales (39,40). Por otro lado, en algunas investigaciones actuales se refieren sobre la función esencial de la glutamina en los tumores y que ellos presentan una variedad de factores como el tipo de tejido, la genética del tipo de cáncer, el microambiente de las células tumorales entre otras, las cuales influyen en la recuperación del paciente oncológico 12 cuando es suplementado después de recibir el tratamiento oncológico (38,39,41). Esto puede deberse a que los diferentes pasos del metabolismo de la glutamina (el eje glutamina-AKG) están regulados por varios factores, lo que convierte al eje glutamina-AKG en un objetivo potencial para contrarrestar el cáncer (34,35). a.3 Aplicación clínica En estados catabólicos ante una injuria o condición quirúrgica es esencial este nutriente, debido a que su requerimiento aumenta en esta situación de estrés (42). El fundamento metabólico y fisiopatológico (Anexo 7) de este inmunonutriente suplementado en el paciente oncológico post operado es que potencia la activación del tejido linfoide asociado al intestino (GALT), modulado así su respuesta inmunológica tanto a nivel local o sistémico en el intestino, evitando así complicaciones post operatorias no infecciosas (fuga anastomótica o fistulas enterocutáneas). Por otro lado, esta suplementación generara la activación de los linfocitos T y B, estabilizado el conteo de linfocitos, % CD4, linfocitos T ayudadores y IL-2 evitando así complicaciones post operatorias infecciosas (neumonía, infección del sitio operatoria, complicaciones en la cicatrización de la herida post operatoria), alteraciones de la respuesta inflamatoria con 13 relación a los marcadores bioquímicos y disminuyendo la estancia hospitalaria (17,43) . Por ende, la suplementación de este nutriente es clave para disminuir el grado de inflamación, prevenir apoptosis celular, mejorar la función inmunológica y gastrointestinal (44). La prescripción de este nutriente en pacientes hospitalizados sometidos a cirugías mayores es de 0,3 a 0,5 gramos por kilogramo de peso (9,11,17). b. Arginina Este inmunonutriente enteral es un aminoácido precursor del óxido nítrico y de síntesis de prolina que cumple la función de regenerar el tejido conectivo, adicionalmente modula la respuesta inflamatoria y promueve la cicatrización de las heridas post quirúrgicas (45). b.1 Mecanismos bioquímicos y fisiológicos Este nutriente da como resultado productos diversos (anexo 5) que incluyen óxido nítrico, urea, creatina, poliaminas, prolina, glutamato, agmatina y entre sus funciones metabólicas principales tenemos (46): - La síntesis de péptidos y proteínas durante un crecimiento acelerado o estrés metabólico, se convierte un aminoácido esencial(47). - El ciclo de la urea(48), es importante para transferir grupos amonio(45). 14 - Formación de óxido nítrico, es una principal función clínica que tiene la arginina, teniendo su función vasodilatadora en organismo (49). - Formación de creatina, siendo esta una molécula que almacena energía, que es utilizada en momento donde se requiere(50). - Estimulación del sistema endocrino por la función de la agmatina(46). - Formación de otras sustancias como poliaminas, ornitina que es el encargado en la síntesis de la prolina y esta a su vez de la síntesis del colágeno, por otro lado, la ornitina también realiza la síntesis de glutamato, el cual produce a su vez glutamina(47). b.2 Arginina y cáncer La arginina es una parte importante de múltiples procesos biológicos y los estudios de investigación, se han demostrado su importancia para el crecimiento celular, pero se vuelve limitante en condiciones de regeneración rápida como es en el caso de las células cancerígenas (49). Por lo tanto, la terapia de privación de arginina se está evaluando como un tratamiento complementario contra el cáncer, pero la arginina también es necesaria para el sistema inmunitario de las células malignas (45). 15 Existen varios estudios que mencionan que la arginina es necesaria para el crecimiento de células tumorales in vitro, analizando así que los tumores son auxotrófico e inductores de la autofagia o apoptosis celular en ausencia de la arginina (46) . b.3 Aplicación clínica quirúrgica Es importante la arginina en pacientes críticos y en estado de estrés. Por ende, el fundamento metabólico y fisiopatológico (Anexo 7) de este inmunonutriente suplementado en el paciente oncológico post operado es promover rápidamente la cicatrización de las heridas en después del acto quirúrgico, esto se realizaría a través de mecanismo de síntesis de prolina y colágeno evitando así complicaciones post operatorias infecciosas a causa de retraso de la cicatrización de la herida post operatoria(51). Por otro lado, esta suplementación modularía la respuesta inflamatoria a través de la proliferación y diferenciación de los linfocitos T especializados, evitando así complicaciones post operatorias infecciosas como la infección del sitio operatorio, así mismo modularía las alteraciones de la respuesta inflamatoria con relación a los marcadores bioquímicos y disminuiría la estancia hospitalaria de estos pacientes oncológico (43,44). 16 Por consiguiente, la suplementación de inmunonutrición enteral con este nutriente ayuda a mejorar la función inmunológica y a la cicatrización de heridas quirúrgicas. La prescripción de este nutriente en pacientes hospitalizados sometidos a cirugías mayores es de 6 a 18 gramos al día (9,11,17). c. Omega-3 Este inmunonutriente enteral está conformado por el ácido graso eicosapentaenoico (EPA) y el ácido graso docosahexaenoico (DHA), teniendo múltiples funciones como la regulación de la respuesta inflamatoria (52). c.1 Mecanismos bioquímicos y fisiológicos Los PUFA omega-3 juegan un papel esencial en la señalización celular, en la estructura celular y la fluidez de las membranas(52). Sus acciones casi siempre se deben a su conversión metabólica por los mediadores lipídicos. Los diversos eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas, leucotrienos, lipoxinas) tienen una variedad de acciones biológicas (anexo 5). Sin embargo, su papel en la inflamación y la inmunidad es el más investigado en comparación con otros aspectos de la salud (53). Como se mencionó anteriormente, hay dos familias de PUFA relevantes: los grupos n-3 y n-6, los AGPI n-6 dan 17 lugar a mediadores inflamatorios mientras que los n-3 forman compuestos neutrales o antiinflamatorios. En el proceso de la infección, la respuesta inmunitaria inherente activa PLA2, COX-2 y 5-LOX, de modo que aumenta la capacidad de producción de eicosanoides. Por ende, la inflamación descontrolada es un factor significativo en una serie de enfermedades importantes, que incluyen problemas cardiovasculares, artritis, cáncer, síndrome metabólico, enfermedades neurológicas, dolor crónico, así como infecciones bacterianas o virales. Aunque la inflamación aguda suele ser protectora y autolimitada, si persiste es dañina.(53) c.2 Omega – 3 y cáncer Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 pueden prevenir o abordar significativamente las complicaciones relacionadas con el cáncer, dependiendo de la etapa del cáncer, desde la displasia hasta el carcinoma y la metástasis(52). c.2 Aplicación clínica quirúrgica El fundamento metabólico y fisiopatológico (Anexo 6) de este inmunonutriente enteral suplementado en el paciente oncológico post operado es atenuar la producción de las prostaglandinas inflamatorias y prostaciclinas, esto puede darse debido a que la suplementación con el ácido graso eicosapentaenoico (EPA) regula la función inmunitaria, 18 regula la producción de los radicales libres y promueve el metabolismo de los eicosanoides, favoreciendo al estado inflamatorio, reduciendo e inhibiendo los transportadores de células inflamatorias y mediadores en el sitio de la injuria, por ende así evitaría las complicaciones post operatorias infecciosas (neumonía, infección del sitio operatoria, complicaciones en la cicatrización de la herida post operatoria) , alteraciones de la respuesta inflamatoria con relación a los marcadores bioquímicos (TNF-α y las interleucinas) y disminuiría la estancia hospitalaria(44,51). Por consiguiente, en el paciente quirúrgico estos contribuyen a mejorar la función inmunológica, al reducir la síntesis de prostaciclinas y prostaglandinas, lo cual regula la respuesta inflamatoria ante el acto quirúrgico. La prescripción de este nutriente en pacientes hospitalizados sometidos a cirugías mayores es de 1 a 3 gramos al día (9,11,17). d. Nucleótidos Este nutriente metabólicamente es derivado de las purinas y pirimidinas (anexo 5), su alteración metabólica tiene una estrecha relación con los pacientes oncológicos porque tiene una amplia gama de procesos en las células cancerígenas (54). En el paciente oncológico quirúrgico contribuye al recambio de los tejidos como mucosa intestinal, linfocitos, entre otros. Este nutriente modula la respuesta ante la 19 infección en la herida post operatoria favoreciendo la síntesis de inmunoglobulinas y linfocitos (11,17). 1.6 Trastornos médico oncológicos en las cirugías post operatorias gastrointestinales a. Respuesta inflamatoria en el post operatorio Entre los marcadores de la respuesta inflamatoria que se detectan con mayor frecuencia en los pacientes oncológicos post operados con cirugías gastrointestinales, se incluyen las alteraciones séricas de la proteína C reactiva (PCR), las citocinas inflamatorias como la interleucina-6 (IL-6), la albumina y leucocitosis, cuyos valores dependerán de las complicaciones propias del procedimiento realizado en la cirugía (55) . b. Complicaciones médicas en el post operatorio Entre las complicaciones más frecuentes en los pacientes oncológicos post operados con cirugías gastrointestinales se incluyen: complicaciones infecciosas (fiebre y leucocitosis), complicaciones no infecciosas (dolor en la herida, acumulación de suero, eventraciones, queloides y cicatrices hipertróficas), gastrointestinales (fallas en la nutrición enteral), herida quirúrgica (infección, dehiscencia o fuga anastomótica y drenaje de absceso), pulmonares, cardiovasculares, neurológicas, renales y hematológicas. Debemos tener en cuenta estas alteraciones para evitar 20 complicaciones severas propias de tratamiento médico oncológico y disminuir la tasa de mortalidad (31,56,57) . 2. Antecedentes 2.1 Antecedentes en el mundo Moya y cols. (58), en 2016, en una investigación con diseño ECA compararon la nutrición enteral y la inmunonutrición enteral (arginina, omega - 3 y nucleótidos) en pacientes con cáncer colorrectal sometidos a resección quirúrgica en un estudio multicéntrico, en una muestra de 264 pacientes. El resultado indicó que la inmunonutrición disminuye las complicaciones infecciosas de la herida operatoria (grupo control 23,8 % vs. grupo experimental 10,7 %, p<0,001). En 2017, Martin y cols. (59) en una investigación con diseño ECA evaluaron la eficacia de la inmunonutrición enteral (arginina, omega - 3 y nucleótidos) en la fase preoperatoria en 71 pacientes oncológicos sometidos a cirugía gastrointestinal. Este tratamiento nutricional disminuyó las complicaciones post operatorias y la estancia hospitalaria (grupo control 10,7 días vs. grupo experimental 17,4 días, p=0,01), además de mejorar el índice de riesgo nutricional (grupo control -12,6 % vs. grupo experimental -16,2 %, p=0,03) y los niveles de albumina sérica (grupo control -1,1 mg/dl vs grupo experimental -1,5 mg/dl, p<0,01). 21 Manzanares y cols. (60), en una investigación en el 2017 con diseño ECA evaluaron la inmunonutrición oral preoperatoria en 84 pacientes con cáncer colorrectal operados. Este estudio ECA se evidenció que la suplementación basada en fórmulas inmunomoduladoras (arginina, omega - 3 y nucleótidos) disminuye la estancia (grupo experimental 12,7 días ± 8,3; p=0,598) y los costos hospitalarios (grupo experimental 7661.7 € ± 5270,8; p=0,714), aunque estas diferencias no fueron significativas. En el año 2018, Cheng y cols. (61) se realizó una investigación con diseño de revisión sistemática con metaanálisis que compararon la inmunonutrición enteral (arginina, glutamina, omega - 3 y nucleótidos) y la nutrición enteral en pacientes sometidos a gastrectomía por cáncer gástrico. Consideraron siete estudios con un total de 583 pacientes, obteniendo como resultado que la inmunonutrición enteral disminuye significativamente las complicaciones post operatorias (RR 0,29; p=0,001) y modula la respuesta inflamatoria (Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica-SIRS; DM -0,89 días; p=0,005). En el año 2018 Guan y cols. (62) se realizó una investigación con diseño de revisión sistemática con metaanálisis que incluyó cuatro estudios de ensayos clínicos aleatorizados (ECA), con un total de 299 pacientes, donde se evaluó la utilización de la inmunonutrición enteral (arginina, omega - 3 y nucleótidos) en 22 pacientes oncológicos con cirugía pancreático-duodenectomía. El estudio demostró la disminución de la incidencia de complicaciones infecciosas en la fase post operatoria (RR 0,58; p=0,02) y una menor estancia hospitalaria (DM -1,79 días; p=0,03). Mudge y cols. (63) en el año 2018, realizaron una investigación con diseño ECA multicéntrico donde evaluaron, en 278 pacientes, el impacto de la inmunonutrición enteral (arginina, omega - 3 y nucleótidos) y la nutrición enteral en pacientes sometidos a resección quirúrgica por cáncer de esófago. La implementación de la inmunonutrición en la fase pre operatorio (grupo control 37 % vs. grupo experimental 51 %; p=0,187) y post operatoria (grupo control 34 % vs. grupo experimental 40 %; p=0,187) no presenta efecto significativo sobre la incidencia de complicaciones infecciosas. Miyauchi y cols. (64) en el año 2018, en una investigación en con diseño ECA, donde evaluaron el efecto de la inmunonutrición enteral a base de omega-3, arginina y nucleótidos en la etapa pre operatoria en pacientes oncológicos sometidos de duodeno-pancreatectomía, en un total de 30 pacientes. No se obtuvieron resultados significativos respecto a la aplicación de la inmunonutrición post operatoria y las complicaciones infecciosas en los pacientes hospitalizados. Peters y cols. (65) en el año 2018, realizaron una investigación con diseño ECA multicéntrico con nutrición enteral 23 suplementada con omega-3 frente a nutrición enteral sola, en 280 pacientes oncológicos sometidos a cirugía colorrectal. Se obtuvo como resultado que no hay diferencias significativas respecto a las complicaciones post operatorias (fuga anastomótica en el grupo control 8 % vs. grupo experimental 9 %; p=0,81). Adiamah y cols. (66) en el año 2019, se realizó una investigación con diseño de revisión sistemática sin metaanálisis, donde se evaluó el impacto de la nutrición inmunomoduladora pre-operatoria en pacientes operados con cáncer gastrointestinal. Consideraron 16 estudios con un total de 1387 pacientes. Demostraron que en el cáncer gástrico, pancreático y colorrectal hay un efecto favorable respecto a la utilización de la inmunonutrición enteral con omega-3, arginina y nucleótidos en la cirugía gastrointestinal, lo cual redujo la estancia hospitalaria (DM -1,57 días; p=0,0007) y las complicaciones por infecciones (OR 0,52; p<0,0001). Según Ashida y cols. (67) en el año 2019, en una investigación en con diseño ECA, donde evaluaron a la suplementación enteral enriquecida con ácido eicosapentaenoico en el pre y post operatorio de duodeno-pancreatectomía en este estudio, con 20 pacientes oncológicos incluidos, no modifica significativamente la incidencia de complicaciones infecciosas (grupo control 78 % vs. grupo experimental 55 %, p=0,37) en la etapa posterior a la operación. 24 2.2. Antecedentes en el Perú Lino y Vásquez (68) en el año 2018, se realizó una investigación de diseño umbrella review, que tuvo como objetivo comparara la nutrición parenteral y la nutrición enteral en pacientes quirúrgicos gastrointestinal. Consideraron 10 revisiones sistemáticas con un total de 284 estudios ECA, evidenciando que el 80 % de fuerza de recomendación de la revisión señala que la nutrición enteral reduce el tiempo de permanencia en el hospital y las complicaciones post operatorias, a la par que mejora la calidad de vida, respecto a la nutrición parenteral. Uribe (69) en el año 2014, se realizó una investigación de diseño observacional, descriptiva de asociación cruzada y retrospectivo, que tuvo como objetivo determinar la relación entre tipo de nutrición enteral y recuento total de linfocitos preoperatorios con complicación post operatoria en pacientes con cáncer gastrointestinal. Consideraron 35 historias clínicas en el estudio, el 65,7 % fueron diagnosticados con cáncer gástrico y el 34,3 % con cáncer de colon. Dando como resultado significativo en las complicaciones post operatorias (grupo control: formula polimérica 82,4 % vs. grupo experimental: formula inmunomoduladora 17.6 %, p=0,020) en pacientes con cáncer gastrointestinal. Se concluye que la suplementación con inmunonutrición (arginina, nucleótidos y 25 omega 3) durante 7 días reduce la incidencia de complicaciones post operatorias al inicio del periodo mediato. III. OBJETIVOS / HIPOTESIS 1. Objetivos 1.1. Objetivo general Evaluar, a partir de una revisión sistemática con metaanálisis, el efecto de la inmunonutrición enteral como estrategia nutricional en pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales para disminuir las complicaciones post operatorias y modificar los cambios bioquímicos en la respuesta inflamatoria. 1.2. Objetivos específicos 1. Identificar el efecto de la inmunonutrición enteral basada en omega-3, arginina, glutamina y nucleótidos, utilizados de manera individual o en sus combinaciones, para disminuir las complicaciones post operatorias en pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales. 2. Describir el efecto de la inmunonutrición enteral basada en omega-3, arginina, glutamina y nucleótidos, utilizados de manera individual o en sus combinaciones, para modificar los cambios bioquímicos en la respuesta inflamatoria en 26 pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales. 3. Evaluar la calidad de evidencia científica, utilizada para medir el efecto de la inmunonutrición enteral sobre las complicaciones post operatorias e indicadores bioquímicos en la respuesta inflamatoria en pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales. 2. Hipótesis Hi: La inmunonutrición enteral reduce las complicaciones post operatorias y modifica los cambios bioquímicos en la respuesta inflamatoria en los pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales, basado en una revisión sistemática con metaanálisis H0: La inmunonutrición enteral no reduce las complicaciones post operatorias y modifica los cambios bioquímicos en la respuesta inflamatoria en los pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales, basado en una revisión sistemática con metaanálisis IV. METODOLOGIA 1. Diseño de Estudio La siguiente investigación se realizó tomando en cuenta las recomendaciones para la realización de revisiones sistemáticas de intervención del manual del grupo Cochrane (70). The 27 Cochrane Collaboration, 2011. Available from handbook.cochrane.org. y la guía actualizada para el reporte de revisiones sistemáticas PRISMA en su actualización de 2020 (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta- Analyses, PRISMA, por sus siglas en inglés) Anexo 11 (71–73). El presente trabajo es una investigación secundaria de tipo revisión sistemática de intervenciones con metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA´s). 2. Población y Muestra El presente trabajo incluyo para su análisis estudios primarios de tipo ECA´s, los criterios de inclusión pueden consultarse a detalle más adelante en este documento en la sección 5 “criterios de inclusión y exclusión de los estudios”. 3. Variables 3.1. Variable independiente a. Inmunonutrición enteral - Definición conceptual: Estrategia terapéutica basada en la administración de inmomoduladores enterales, utilizados de manera individual o en sus combinaciones, para influir en la actividad del sistema inmune de pacientes sometidos a una intervención quirúrgica mayor. - Definición operacional: Suplementación con nutrientes inmunomoduladores enterales, como omega-3, arginina, 28 glutamina y nucleótidos, utilizados de manera individual o en sus combinaciones, antes y/o después de la intervención quirúrgica, en pacientes hospitalizados con cáncer gástrico y colon. 3.2. Variable dependiente a. Respuesta inflamatoria - Definición conceptual: Respuesta del sistema inmune y vascular a la influencia de agentes microbianos y no microbianos que altera la homeostasis tisular. - Definición operacional: Modificación del conteo leucocitario, albúmina y marcados séricos de la inflamación, en pacientes hospitalizados con cáncer gástrico y colon, sometidos a una intervención quirúrgica mayor gastrointestinal que recibieron una terapia de inmunonutrición enteral. b. Complicaciones post operatorias - Definición conceptual: Es una complicación infecciosas y no infecciosas post un acto quirúrgico que se relaciona a una alteración en la herida post operatoria generando una respuesta local o respuesta sistémica en el curso progresivo de recuperación en el paciente quirúrgico. - Definición operacional: Todos aquellos eventos de interés listados a continuación; i) Complicaciones post operatorias infecciosas y no infecciosas; ii) estancia 29 hospitalaria; iii) mortalidad por todas las causas y iv) efectos secundarios de la suplementación con inmunonutrición en pacientes hospitalizados con cáncer gástrico y/o colon, sometidos a una intervención quirúrgica mayor. Como variables dependientes se utilizaron los resultados primarios y secundarios objetivo de la revisión sistemática con metaanálisis. Siendo los “outcomes” primarios: 1. Complicaciones infecciosas 2. Cambios respuesta inflamatoria - Concentración de proteína C reactiva - Concentración de TNF-α y IL6 - Concentración de albúmina - Conteo Leucocitario / Linfocitario - CD4, CD8 y razón CD4/CD8 Mientras que los “outcomes” secundarios de la revisión sistemática con metaanálisis incluyeron: 1. Complicaciones no infecciosas 2. Estancia hospitalaria 3. Mortalidad 30 4. Operacionalización de las Variables VARIABLE DEFINICIÓN CONCEPTUAL DEFINICIÓN OPERACIONAL INDICADORES ESCALA DE MEDICIÓN Administración de nutrientes • Administración de Estrategia terapéutica basada inmunomoduladores enterales, inmunonutrientes de en la administración de como omega-3, arginina, manera individual antes inmomoduladores enterales, glutamina y nucleótidos, y/o después de la Nominal dicotómica utilizados de manera INMUNONUTRICION utilizados de manera individual intervención quirúrgica (aplicación o no de la individual o en sus ENTERAL (VARIABLE o en sus combinaciones, antes inmunonutrición enteral) INDEPENDIENTE) combinaciones, para influir en y/o después de la intervención • Administración de la actividad del sistema quirúrgica, en pacientes inmunonutrientes de inmune de pacientes hospitalizados con cáncer manera combinada antes sometidos a una intervención gástrico y colon. y/o después de la quirúrgica mayor. intervención quirúrgica 21 1) Concentración de proteína C reactiva Modificación del conteo 2) Concentración de leucocitario, albúmina y citocinas marcados séricos de la Razón Respuesta del sistema inmune inflamatorias RESPUESTA inflamación, en pacientes (Valores de cada indicador al y vascular a la influencia de 3) Concentración de INFLAMATORIA hospitalizados con cáncer aplicar la inmunonutrición agentes microbianos y no albúmina (VARIABLE gástrico y colon, sometidos a enteral) DEPENDIENTE) microbianos que alteran la 4) Conteo una intervención quirúrgica homeostasis tisular. Leucocitario / mayor gastrointestinal que Linfocitario recibieron una terapia de 5) CD4, CD8 y razón inmunonutrición enteral. CD4/CD8 Todos aquellos eventos de interés listados a continuación; i) Complicaciones post Complicación infecciosa o no operatorias infecciosas y no infecciosa después del acto infecciosas; ii) estancia 1) Complicaciones Nominal politómica quirúrgico que se relaciona con hospitalaria; iii) mortalidad por infecciosas COMPLICACIONES (incremento, reducción o no la alteración de la herida y que todas las causas y iv) efectos 2) Complicaciones no POST OPERATORIAS modificación de la incidencia de infecciosas (VARIABLE genera una respuesta local o secundarios de la cada indicador al aplicar la DEPENDIENTE) sistémica durante la suplementación con 3) Estancia hospitalaria inmunonutrición enteral) recuperación del paciente inmunonutrición en pacientes 4) Mortalidad quirúrgico. hospitalizados con cáncer gástrico y/o colon, sometidos a una intervención quirúrgica mayor. 32 5. Criterios de inclusión y exclusión Los criterios de inclusión y exclusión de los ensayos clínicos controlados aleatorizados para esta revisión fueron los siguientes: 5.1. Criterios de inclusión • Estudios en cualquiera de los siguientes idiomas; inglés, español o portugués. Para la estrategia de búsqueda no se realizaron restricciones del tiempo de las publicaciones. • ECA realizados en pacientes con cáncer gástrico y/o cáncer colon que han recibido en al menos uno de los grupos de intervención suplementación con inmunonutrición por vía enteral, en el pre y/o post operatorio. 5.2. Criterios de exclusión • ECA con soporte de inmunonutrición mixta, parenteral o combinada con minerales y/o vitaminas. • ECA en pacientes con cáncer gástrico y/o cáncer colon que han recibido inmunonutrición enteral, en el perioperatorio 6. Proceso de recolección y análisis de la información 6.1. Recolección de información Para recolectar la información se realizó una estrategia de búsqueda con la ayuda de un experto en búsquedas bibliográficas que para la identificación de ensayos clínicos controlados se utilizó la estrategia de búsqueda altamente sensible recomendada por el grupo Cochrane para ensayos 33 clínicos en las revisiones sistemáticas de intervención, y tratamientos en casos de cáncer (ver Anexo 9). Se seleccionaron de artículos que respondan a la pregunta de investigación, basado en el título del articulo científico, y que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión. El algoritmo de selección se basó en palabras claves y términos MeSH y DeCS en correspondencia con la pregunta de investigación, el cual fue realizado mediante la estrategia PICO (Anexo 8). Se consultaron las bases de datos Medline a través de Ovid, Cochrane (Central), Scopus, Web of Science y EMBASE. Adicionalmente se dispuso de una búsqueda manual de los 200 primeros resultados en los siguientes motores de búsqueda como Google Académico y Trip Data Base. Todos los archivos obtenidos de las estrategias de búsqueda fueron trabajador en Rayyan © en su última versión web de 2023. Los artículos científicos se filtraron considerando los criterios de exclusión y se eliminaron aquellos alojados en más de una base de datos, por el criterio de duplicidad con el programa Rayyan©. El segundo tamizaje se realizó con base en los títulos y resúmenes de los artículos. Finalmente, el tercer tamizaje fue bajo la lectura completa del texto de cada uno de los artículos. Adicionalmente, esta revisión sistemática con metaanálisis, fue realizada con la participación de cuatro investigadores especialistas en nutrición clínica y soporte nutricional: primer 34 revisor, el tesista y Licenciado en Nutrición Paulo Recoba Obregón (PR) de Perú, que actualmente labora como docente universitario en la “Universidad Científica del Sur (UCS)”, “Universidad Le Cordon Blue (ULCB)” y la “Universidad Privada del Norte (UPN)” , segundo revisor, el Magister y Licenciado en Nutrición Gonzalo Rivera (GR) de Chile, que actualmente labora como docente universitario y co- investigador en el Laboratorio de investigación avanzada en nutrición y salud de la “Universidad Finis Terrae”, tercer revisor, la Magister y Licenciada en Nutrición Laura Joy (LJ) de Paraguay, que actualmente labora asistencialmente en el Instituto Nacional del Cáncer (INCAN) en Paraguay y es docente de Posgrado de la especialidad en nutrición clínica con mención en nutrición oncológica de la “Universidad Norbert Wiener (UNW)” en Perú , cuarto revisor, Licenciada en Nutrición Leslie Suazo (LS) de Bolivia, que actualmente labora asistencialmente en el Instituto de Gastroenterología Boliviano Japones de Sucre. El primer y segundo revisor seleccionaron independientemente y extrajeron independientemente los datos de los estudios incluidos. En caso de discrepancias se resolvió a través de un tercer revisor (Laura Joy o Leslie Suazo). El quinto participante es el Dr. Juan Gómez (JG), de México quien ayudó con las estrategias de búsqueda, el acceso a las 35 librerías, revisión metodológica, y análisis de los datos para la construcción de metaanálisis. Todos los participantes en la revisión declaran no tener ningún conflicto de interés. Se siguió las pautas de la guía del manual Cochrane (70), adicionalmente se consideró la guía PRISMA 2020 (Anexo 11) para el reporte de toda la revisión sistemática (71–73). 6.2. Análisis de la información Una vez identificadas los artículos de ECA con respecto al tema de investigación, dos revisores (PR y GR) evaluaron de de manera doble e independiente el riesgo de sesgo de los artículos seleccionados mediante la herramienta Cochrane Risk of Bias (RoB-2) basada en los criterios descritos del manual Cochrane (70), siendo expresados a través del riesgo de sesgo por porcentajes y riesgo de sesgo por análisis individual. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión y consenso, en el que arbitraron los otros autores (LJ y LS). Los artículos, se agruparon en el Anexo 12 y se resumió la información sobre los datos de la publicación que refieren a los pacientes con cáncer gástrico y de colon que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico, los cuales incluyeron: autor, año, referencia, diseño de investigación, país, edad de los pacientes en años (grupo experimental / grupo control), población / muestra, elementos de inmunonutrición enteral, 36 iniciación de la inmunonutrición enteral, total de tratamiento del apoyo nutricional (días), modo de alimentación enteral y financiación / conflicto de interés. Por otro lado, en el anexo 13 se resumió la información sobre los datos de la publicación de los resultados en los pacientes con cáncer gástrico y de colon que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico, los cuales incluyeron: autor, año, referencia, diagnóstico médico, población / muestra, regímenes de intervención del grupo experimental, regímenes de intervención del grupo control, resultados reportados de la respuesta inflamatoria, resultados reportados de las complicaciones post operatorias y efectos secundarios / mortalidad. Para evaluar la evidencia científica de los artículos seleccionados se consideró el sistema GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) con metaanálisis y los datos se resumieron de forma narrativa, este incluyó dos evaluaciones: la certeza de la evidencia y la fuerza de recomendación (74–76), como se muestra en el anexo 14 el resumen de hallazgos del sistema GRADE para la evaluación de la certeza en la evidencia de recomendación, incluyeron: desenlaces, efectos absolutos anticipados, efecto relativo (95% CI) , N° de participantes (estudios), certeza de la evidencia (GRADE) y comentarios. Dos autores (PR y JG) realizaron las calificaciones GRADE y 37 cualquier diferencia se resolvió por consenso de todos los autores. La certeza de la evidencia es clasificada mediante el grado de calidad de evidencia en alto, moderado, bajo y muy bajo (76,77) según el anexo 15, los cuales son influenciados en su clasificación por los factores que determinan la calidad de la evidencia para la revisión sistemática con metaanálisis (75) como se muestra en el anexo 16, utilizando para la evaluación el software GRADE pro guildeline development tool (GRADE pro GDT). Mientras que para el resumen de hallazgos del sistema GRADE para la evaluación de la fuerza de recomendación se utilizó el formato del anexo 17, que incluye desenlaces, fuerza de recomendación y comentarios con relación al tratamiento quirúrgico relacionado a las complicaciones post operatorias y respuesta inflamatoria. La fuerza de recomendación se clasifica en fuerte y débil (76,78) según las implicancias para diferentes usuarios de guías (para el paciente, para los médicos y para los hacedores de políticas) descritas en el anexo 18. Adicionalmente influyen sobre la fuerza de recomendación los factores que determinan la dirección (76,78), dando así una clasificación fuerte a favor, débil / condicional a favor, débil / condicional en contra y fuerte en contra según lo descrito en el anexo 19. 38 Se realizaron metaanálisis con efectos fijos por medio de Mantel-Hanzel para los resultados dicotómicos, por ejemplo, las complicaciones post operatorias infecciosas si vs no. Mientras que para las variables continuas se analizaron con el inverso de la varianza de los outcomes primarios y secundarios con la herramienta RevMan© en su versión 5. Todos los modelos incluyeron la estimación del efecto con sus intervalos de confianza al 95% y fueron considerador significativos con valores de p <0.05 y valores de heterogeneidad por debajo del 50%. Tanto modelos de efectos fijos como aleatorios fueron conducidos para cada uno de los metaanálisis como parte del análisis de sensibilidad. Por último, se tuvo en cuenta el anexo 20 para las representaciones sugeridas de la calidad de la evidencia y fuerza de las recomendaciones al momento de colocar los datos resumidos de forma narrativa. 7. Consideraciones éticas Se tuvo en consideración los lineamientos éticos de la Universidad Científica del Sur (UCSUR). En este sentido, se consideró los artículos de ECA, que cumplan con los principios éticos. Una vez que se otorgó la aprobación de protocolo de tesis en la UCSUR (Anexo 21), la revisión sistemática se registró en PROSPERO (Anexo 22) con el siguiente código CRD42022300675 39 y se encuentra disponible en el siguiente link: https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD4 2022300675. V. RESULTADOS 1. Descripción de los estudios 1.1 Resultados de la búsqueda Se identificaron 1602 publicaciones científicas sobre el tema de investigación, seleccionados con base en el análisis de los títulos y los resúmenes. Mediante el programa Rayyan y el gestor Endnote 2020, se eliminaron 1208 artículos por criterio de duplicidad en diferentes bases de datos y además se excluyó a 343 publicaciones científicas debido a que no cumplía con los criterios de inclusión. Finalmente, se dispuso de un total de 51 artículos científicos que presentaron texto completo, los cuales se evaluaron y se determinó su elegibilidad. De los seleccionados, 18 artículos ECA son coherentes con la pregunta de investigación con respecto al tema de inmunonutrición enteral en pacientes con cirugía oncológica y cumplieron con los criterios de inclusión. De estos artículos, 13 corresponden a la intervención nutricional en pacientes con cáncer gástrico y 5 a pacientes con cáncer de colon (Figura 1). 40 a. Diagrama de flujo Prisma En la Figura 1 se muestra un diagrama que organiza los procesos de identificación, cribado, exclusión y estudios incluidos para la revisión, los cuales fueron considerados para la selección de artículos que se incluyeron en la revisión sistemática. Adicionalmente se describen las causas que llevaron a la exclusión de 33 artículos. 41 Identificación de estudios a través de bases de datos y registros Identificación de estudios a través de otros métodos Registros o citas identificados desde: Registros o citas eliminados Base de datos (n = 1602) antes del cribado: Registros o citas identificados MEDLINE (n = 624) Registros o citas marcados desde: SCOPUS (n = 319) como duplicado por Rayyan y Google Académico (n=100) WEB OF SCIENCE (n = 143) Endnote Trip Data Base (n= 50) EMBASE (n=372) (n = 1208) COCHRANE (n= 174) Registros examinados Registros excluidos (n = 394) (n = 343) Publicaciones buscadas para su Publicaciones buscadas para su recuperación Publicaciones no recuperadas recuperación (n = 51) (n =0) (n = 0) Publicaciones evaluadas para Publicaciones excluidas: Publicaciones evaluadas para decidir su elegibilidad Razón 1: Intervención decidir su elegibilidad (n = 51) equivocada (n = 0) (n = 18) Razón 2: Población equivocada (n = 15) Estudios incluidos en la revisión (n = 18) Figura 1. Diagrama de flujo Prisma para la selección de los artículos para el estudio. 42 INCLUIDO CRIBADO Y ELEGIBILIDAD IDENTIFICACION 1.2 Estudios incluidos En esta investigación de revisión sistemática estuvo conformada por 18 estudios de ECA que cumplieron con los criterios de inclusión, con un total 1768 participantes analizados para evaluar la eficacia de la inmunonutrición enteral vs nutrición enteral estándar. 1.3 Diseño del estudio En esta investigación de revisión sistemática se incluyeron estudios de investigación de tipo ECA simple ciego o doble ciego, con una generación de secuencia aleatoria en los participantes para el grupo control o el grupo experimental. 1.4 Lugar de procedencia del estudio (Ubicación) Todos los estudios evaluados son internacionales: uno sudamericano (5,5 %), nueve asiáticos (50 %) y ocho europeos (44,5 %). En el caso de la terapéutica pre y post quirúrgica con inmunonutrición enteral en pacientes con cáncer gástrico, se analizó un trabajo sudamericano (7,7 %), 4 europeos (30,8%) y ocho asiáticos (61,5 %). Por último, la terapéutica pre y post operatoria con inmunonutrición enteral en paciente con cáncer colon, se analizaron cuatro trabajos de procedencia europea (80 %) y uno asiático (20 %). 1.5 Participantes Esta revisión sistemática con metaanálisis cuenta con el análisis de 18 estudios ECA con 1768 participantes (grupo de experimental: 869 participantes y grupo control: 899 43 participantes), de los cuales 13 artículos ECA con 1197 participantes (grupo de experimental: 584 participantes y grupo control: 613 participantes) fueron incluidos para la evaluación de paciente oncológico gástrico en su terapia pre y post operatoria; y 5 artículos ECA con 571 participantes (grupo de experimental: 285 participantes y grupo control: 286 participantes) fueron incluidos para la evaluación de paciente oncológico de colon en su terapia pre y post operatoria. 2. Descripción de los datos de publicación 2.1 Datos de la publicación La información derivada de los artículos que refieren el tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición enteral en pacientes con cáncer gástrico se muestra en la Tabla 1; y el tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición enteral en pacientes con cáncer de colon aparece en la Tabla 2. 44 Tabla 1: Datos de las publicaciones que refieren a los pacientes con cáncer gástrico que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico Total, de Edad de Población / Muestra Autor Elementos tratamiento Modo de Diseño de Pacientes en Años Tamaño Iniciación de la Financiación / Conflicto (año) País de Inmunonutrición del apoyo alimentación investigación [Ref] (Grupo Experimental/ (Grupo Experimental/ Inmunonutrición enteral de interés enteral nutricional enteral Grupo Control) Grupo Control) (días) La inmunonutrición (Impactÿ) fue PRE OPERATORIO comprada por el POBLACIÓN: 231 Grupo de Estudio Pacientes Arginina / ácidos Antes de 5 días del acto Pre Ensayo de Quimioterapia del “Fujitani GE: 64 (26-78) / GC: grasos quirúrgico operatorio clínico JAPON Vía oral Cáncer (2012)”(79) 65 (30-79) MUESTRA: GE: 120 poliinsaturados / aleatorizado Gastrointestinal de Pacientes / GC: 111 nucleótidos D. Inicio: 5 días Osaka Pacientes 1000 ml/24 h de formula No se reportan inmunomoduladora conflicto de interés PRE OPERATORIO POBLACIÓN: 60 No se reporta Pacientes Antes de 7 días del acto Pre Ensayo f inanciamiento GE: 66,9±11,5 / GC: Arginina / omega- quirúrgico operatorio “Okamoto clínico JAPON Vía oral 70,9±13,2 MUESTRA: GE: 30 3 / nucleótidos (2009)”(80) aleatorizado No se reportan el Pacientes / GC: 30 D. Inicio: 7 días conflicto de interés Pacientes 750 ml/24 h de formula inmunomoduladora Apoyo en la PRE OPERATORIO realización con el POBLACIÓN: 68 Instituto Nacional del Antes de 30 días del Pacientes Pre Cáncer José Alencar Ensayo acto quirúrgico GE y GC: 58 (40-70) operatorio Gomes da Silva (INCA) y “Feijo (2019)” clínico BRASIL omega-3 Vía oral MUESTRA: GE: 34 al Servicio de Nutrición (81) aleatorizado D. Inicio: Pacientes / GC: 34 del INCA 400 ml/24 h 3 0 d ía s Pacientes de formula No se reportan el inmunomoduladora conflicto de interés 45 Tabla 1: Datos de las publicaciones que refieren a los pacientes con cáncer gástrico que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico (continuación) Total, de Edad de Población / Muestra Financiación / Autor Elementos de tratamiento Modo de Diseño de Pacientes en Años Tamaño Iniciación de la Inmunonutrición Conflicto de (año) País Inmunonutrición del apoyo alimentación investigación [Ref] (Grupo Experimental/ (Grupo Experimental/ enteral interés enteral nutricional enteral Grupo Control) Grupo Control) (días) PRE OPERATORIO P r e Antes de 7 días del acto operatorio quirúrgico POBLACIÓN: 123 No se reporta D. Início: No reporta 7 días Pacientes f inanciamiento Ensayo D. Final: No reporta GE: 65,3 (30-80) / “Ida clínico JAPON omega-3 Post Vía oral GC: 65,1 (31-79) MUESTRA: GE: 63 Declaran no (2017)”(82) aleatorizado POST OPERATORIO operatorio Pacientes / GC: 60 tener conflicto de Después del acto quirúrgico Pacientes interés cuando se inicia la ingesta oral 21 días D. Inicio: No reporta D. Final: No reporta Apoyado por PRE OPERATORIO s u b v e n c io n e s Antes entre 3 a 5 días del acto Pre a través de quirúrgico Pre operatorio operatorio fondos del D. Início: 400 ml/24 h Vía oral Ministerio de POBLACIÓN: 34 D. Final: 400 ml/24 h 3 a 5 d ía s Ciencia y Pacientes Ensayo Arginina / Post Tecnología y GE: 60,24±12,26 / Ma (2018) clínico CHINA glutamina / POST OPERATORIO operatorio el Hospital GC:62,0±9,8 MUESTRA: GE: 17 Post (83) aleatorizado omega -3 Después de 3 días del acto Nutrición Universitario Pacientes / GC: 17 operatorio quirúrgico enteral por Médico de Pacientes D. Inicio: 20 ml/h (Po3) yeyunostomía Kaohsiung. 12 días 400 ml/24h (Po4) D. Final: 1200 ml/24h (Po14) Declaran no tener conflicto de interés 46 Tabla 1: Datos de las publicaciones que refieren a los pacientes con cáncer gástrico que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico (continuación) Edad de Población / Muestra Total, de Autor Elementos Modo de Diseño de Pacientes en Años Tamaño Iniciación de la tratamiento del Financiación / Conflicto (año) País de Inmunonutrición alimentación investigación (Grupo Experimental/ (Grupo Experimental/ Inmunonutrición enteral apoyo nutricional de interés [Ref] enteral enteral Grupo Control) Grupo Control) (días) Post operatorio El estudio fue apoyado POBLACIÓN: 124 Después de 5 días del por el Proyecto de Ensayo Nutrición Pacientes Arginina / acto quirúrgico apoyo a la clínico Post operatorio enteral por “Li (2020)” GE: 57,32 ± 10,19 / Glutamina / ciencia y la tecnología aleatorizado CHINA sonda (84) GC: 55,02 ± 9.61 MUESTRA: GE: 62 Omega-3 / D. Inicio: 16 ml/h (384 de la provincia de , doble 5 días nasoyeyunal Pacientes / GC: 62 Nucleótidos ml/24h) Sichuan ciego (SNY) Pacientes D. Final: 80 ml/h Declaran no tener (1920 ml/24h) conflicto de interés El estudio se realizó Post operatorio como trabajo estatutario POBLACIÓN: 98 Entre 8 a 16 h después en la Universidad Pacientes Arginina / del acto quirúrgico Nutrición enteral Jagiellonian, Cracovia, Ensayo Post operatorio “Scislo Glutamina / por sonda Polonia / Fondo: clínico POLONIA GE: 62,6 / GC: 62,9 (2018)”(85) MUESTRA: (GE: 44 Ácidos grasos D. Inicio: 10-20 ml/h nasoyeyunal Collegium Medicum de aleatorizado 6 días Pacientes / GC: 54 poliinsaturados (240-480 ml/24h) (SNY) la Universidad Pacientes) D. Final: 90-100 ml/h Jagellónica (2160-2400 ml/24h) Declaran no tener conflicto de interés Post operatorio POBLACIÓN: 109 Después de las 6 h del No se reporta Pacientes Ensayo acto quirúrgico Post operatorio Nutrición f inanciamiento “Marano GE: 66,6 (55 -78) / Arginina / Omega- clínico ITALIA enteral por (2013)” (86) GC: 65,1 (49 – 83) MUESTRA: (GE: 54 3 / Nucleótidos aleatorizado D. Inicio: 10 ml/h (240 7 días yeyunostomía Declaran no tener Pacientes / GC: 55 ml/24h) conflicto de interés Pacientes) D. Final: 80 ml/h (1920 ml/24h) El estudio se realizó de forma independiente sin Post operatorio patrocinio externo. Se Después de las 12 h del Ensayo POBLACIÓN: 99 Nutrición obtuvo un pequeño Arginina / acto quirúrgico clínico Pacientes Post operatorio enteral por apoyo f inanciero de la “Klek Glutamina / aleatorizado POLONIA GE: 62,8 / GC: 63 sonda Facultad de Medicina (2017)” (87) Ácidos grasos D. Inicio: 20 ml/h (480 , doble MUESTRA: (GE: 45 7 días nasoyeyunal de la Universidad poliinsaturados ml/24h) ciego Pacientes / GC: 54 (SNY) Jagiellonian D. Final: 100 ml/h Pacientes) (2400 ml/24h) Declaran no tener conflicto de interés 47 Tabla 1: Datos de las publicaciones que refieren a los pacientes con cáncer gástrico que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico (continuación) Edad de Población / Muestra Autor Total, de Elementos Modo de Diseño de Pacientes en Años Tamaño Iniciación de la tratamiento del Financiación/ (año) País de Inmunonutrición alimentación investigación [Ref] (Grupo Experimental/ (Grupo Experimental/ Inmunonutrición enteral apoyo nutricional Conflicto de interés enteral enteral Grupo Control) Grupo Control) (días) Este estudio fue Post operatorio POBLACIÓN: 60 f inanciado en parte por Después de las 12 h – Pacientes Post Novartis Consumer Ensayo clínico 18 h del acto quirúrgico Nutrición “Farreras ESPAÑA GE: 66,7 ± 8,3 / Arginina / Omega-3 operatorio Health (España). aleatorizado, enteral por (2005)” (88) ESPAÑA GC: 69,2 ± 13,8 MUESTRA: GE: 30 / Nucleótidos doble ciego D. Inicio: No reporta yeyunostomía Pacientes / GC: 30 7 días No se reportan el D. Final: 65 ml/h Pacientes conflicto (1560 ml/24h) de interés POBLACIÓN: 40 Post operatorio No se reporta Pacientes Entre 24 h después del Post Nutrición enteral f inanciamiento GE y GC: Ensayo clínico Arginina / acto quirúrgico operatorio por sonda “Chen CHINA 59,03±12,55 aleatorizado MUESTRA: (GE: 20 Glutamina nasoyeyunal Declaran no tener (2005)” (89) (31–75) Pacientes / GC: 20 D. Inicio: No reporta 9 días (SNY) conflicto Pacientes) D. Final: No reporta de interés POBLACIÓN: 78 Pacientes Post operatorio No se reporta Nutrición Después de las 48 h Post f inanciamiento GE: 57,3 ± 7,1 / enteral por “Liu Ensayo clínico MUESTRA: (GE: 28 Arginina / del acto quirúrgico operatorio CHINA GC: 58,4 ± 6,3 / sonda (2012)”(90) aleatorizado Pacientes / GC: 24 Glutamina Declaran no tener GB: 56,2 ± 6,7 nasoyeyunal Pacientes /GB: 26 D. Inicio: No reporta 12 días conflicto (SNY) Pacientes) D. Final: No reporta de interés Post operatorio POBLACIÓN: 73 No se reporta Después el primer día Nutrición Pacientes Post f inanciamiento del acto quirúrgico enteral por Ensayo clínico GE: 59 (42-73) / operatorio Zhao (2013) CHINA Arginina sonda aleatorizado GC: 57 (45-74) MUESTRA: (GE: 37 Declaran no tener (91) D. Inicio: 3-4 ml/min nasoyeyunal Pacientes / GC: 36 7 días conflicto de interés D. Final: No reporta (SNY) Pacientes) G.E: Grupo Experimental o de Inmunonutrición; G.C: Grupo Control o Placebo; GB: Grupo Basal; D: Dia; SNY: Sonda nasoyeyunal. 48 Tabla 2: Datos de las publicaciones que refieren a los pacientes con cáncer de colon que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico Muestra Elementos Edad de Tamaño Total, de Modo de Financiación/ Autor Diseño de de País pacientes (Inmunonutrición Iniciación de la Inmunonutrición enteral tratamiento del alimentación Conflicto de (año) investigación Inmunonutrición [Ref] (Años) enteral/ Nutrición apoyo nutricional enteral interés enteral Enteral) (días) POBLACIÓN: 84 Pre operatorio No se reporta “Manzanares Pacientes f i n a n c i a m i e n t o Arginina / Pre operatorio (2016)”(60) Ensayo clínico GE y GC: Antes de 8 días del acto quirúrgico ESPAÑA Omega-3 / Vía oral aleatorizado 69,9 ± 11 MUESTRA: GE: Declaran no nucleótidos 8 días 42 Pacientes / D. Inicio: 3 tomas 237 ml de formula tener conflicto GC: 42 Pacientes inmunomoduladora (711 ml/24h) de interés Pre operatorio P r e o p e r a t o r i o POBLACIÓN: Antes de 7 días del acto quirúrgico No se reporta 244 Pacientes D. Inicio: 400 ml/24 h de fórmula 8 días “Moya f inanciamiento Ensayo clínico GE: 70 (42- Arginina / inmunomoduladora (2016)” (58) aleatorizado, ESPAÑA 88) / GC: 68 MUESTRA: GE: Omega-3 / Post operatorio Vía Oral No se reporta simple ciego (41-89) 122 Pacientes / nucleótidos Post operatorio el conflicto GC: 122 5 días de interés Pacientes Después del acto quirúrgico durante 5 días D. Inicio: 400 ml/24h de fórmula inmunomoduladora Pre operatorio Antes de 6 días del acto quirúrgico Pre operatorio POBLACIÓN: 28 D. Início: Formula inmunomoduladora 750 No se reporta Pacientes ml / 24h 6 días f inanciamiento GE: Arginina / Ensayo clínico “Finco (2007) ITALIA 66,1±11,2 / Omega-3 / Vía Oral aleatorizado MUESTRA: GE: Post operatorio Post operatorio No se reporta (92) GC:68,1±12,9 nucleótidos 14 Pacientes / Después de 1 día del acto quirúrgico el conflicto GC: 14 Pacientes durante 3 días 3 días de interés D. Inicio: Formula inmunomoduladora 750 ml / 24h 49 Tabla 2: Datos de las publicaciones que refieren a los pacientes con cáncer de colon que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico (continuación) Muestra Elementos Edad de Tamaño Iniciación de la Total, de Modo de Autor Diseño de de Financiación/ País pacientes (Inmunonutrición Inmunonutrición tratamiento del alimentación (año) investigación Inmunonutrición Conflicto de interés (Años) enteral/ Nutrición enteral apoyo nutricional enteral [Ref] enteral Enteral) (días) Este estudio fue apoyado por la Pre operatorio Fundación de la Familia O b e l s k e , l a Beca Antes de 7 días del Hoejmosegaard, la Fundación acto quirúrgico Aase y Ejnar Danielsens, la D. Inicio: 400 ml/24 h Pre operatorio Fundación Augustinus, la de fórmula POBLACIÓN: Fundación LF Foghts, la Beca inmunomoduladora 148 Pacientes 7 días Heinrich Kopps, la Asociación GE: Ensayo Médica del Norte de Jutlandia y Sorensen DINAMARCA 69±11 / Omega-3 Post operatorio clínico MUESTRA: GE: Post operatorio Vía Oral la Fundación Jacob y Olga (2013) (93) GC:71±10 aleatorizado 74 Pacientes / Después del acto Madsen. GC: 74 Pacientes quirúrgico durante 5 7 días días Pero los alimentos fueron D. Inicio: 400 ml/24h suministrados por Fresenius de fórmula Kabi (Bad Homburg, Alemania) inmunomoduladora Declaran no tener conflicto de interés Pre operatorio POBLACIÓN: 67 Horie Pre operatorio No se reporta f inanciamiento Ensayo Pacientes Antes de 5 días del (2006)(94) GE: 69±9 / Arginina / Omega- acto quirúrgico clínico JAPON Vía Oral GC:63±11 MUESTRA: GE: 3 / nucleótidos D. Inicio: 750 ml/24 h 5 días No se reporta el conflicto aleatorizado 33 Pacientes / de fórmula de interés GC: 34 Pacientes inmunomoduladora G.E: Grupo Experimental o de Inmunonutrición; G.C: Grupo Control o Placebo; D: Dia. 50 Tabla 3: Datos de las publicaciones de los resultados reportados en los pacientes con cáncer de gástrico que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico Autor Población / Muestra Regímenes de Efectos secundarios / (año) Diagnóstico Tamaño Regímenes de intervención del Grupo Resultados Resultados intervención del Grupo Mortalidad [Ref] médico (Grupo Experimental/ Experimental Reportados: Respuesta Inflamatoria Reportados: Complicaciones post operatoria Control Grupo Control) Dieta por v ía oral + suplementación oral - Complicaciones Infecciosas presenta el GE: enteral (1000 ml) en el pre operatorio por 25% (30) y GC: 24,3% (27); RR= 1,11 (0,59-2,08) Pre operados 5 días con una f órmula POBLACIÓN: 231 - Albumina GE: 4,2 g/dl (2,5-4,8) y - Infección del sitio quirúrgico presenta el GE: - Efecto por inmunomoduladora “Impact” de 1010 Pacientes GC: 4,1 g/dl (2,4-5,3); p=0,447. 22.5% (27) y GC: 20,7% (23); RR 1,09 (0,66- secundario: No se gastrectomía Kcal, 56 g proteína, con dosis de Dieta por v ía oral en 3 1,78) Fujitani - RTL GE: 1880 mm (800–5952) y reportó incidencia. (2012) total por inmunonutrientes de 12,8 g arginina, 2 g el pre operatorio por 3 - Cualquier complicación (Fuga anastomótica / GC: 1765 mm (700–4446) ; cáncer de omega-3 (EPA) y 1,3 g de nucleótidos. 5 días Infección o dehiscencia de la herida entre ”(79) p=0,248. - Mortalidad: No se otras) presenta el GE: 30,8% (37) y GC: 26,1% gástrico MUESTRA: GE: 120 - PCR GE: 0,1 mg/dl (0-7,2) y GC: reportaron muertes Pacientes / GC: 111 En base a 100 ml su v alor nutricional f ue (29); RR 1,18 (0,78-1,78) 0,1 mg/dl (0-10,3); p= 0,818. intrahospitalarias, 101 Kcal, 5,6 g proteína, 1,28 g arginina, - Infección pulmonar (neumonía) presenta el Pacientes 0,2 g de omega-3 (EPA) y 0,13 g de GE:4,2% (5) y GC:0% (0); p=0,061. nucleótidos - Estancia Hospitalaria (días) GE: 18 (9-85) y GC: 17 (10-88); p= 0,395. - Leucocitos GE: 1,2±0,47 y GC: Dieta por v ía oral + suplementación oral Pre operados 1,04±0,23 (p=0,0915) del PO D7. - Complicaciones Infecciosas presenta el GE: enteral (750 ml) en el pre operatorio por 7 por POBLACIÓN: 60 Dieta por v ía oral + - Función de los linfocitos GE: 7% (2) y GC: 28% (8); p= 0,039. días con una f órmula inmunomoduladora gastrectomía Pacientes suplementación oral 0,91±0,25 y GC: 0,73±0,15 - Complicaciones no Infecciosas presenta el - Efecto “Impact” de 759 Kcal, con dosis de subtotal o enteral en el pre (p=0,058) del PO D7. GE: 13% (4) y GC: 13% (4); p= 1,000. secundario: No se inmunonutrientes 9,6 g de arginina, 3,1 g - Infección del tracto respiratorio presenta el reportó. “Okamoto total por operatorio por 7 días - CD4 GE: 0,92±0,28 y GC: de omega-3 y 0,96 g nucleótidos. GE:3% (1) y GC:7% (2); p>0,05. (2009)”(80) cáncer con una f órmula 0,72±0,18 (p=0,019) del PO D7. - SIRS presenta el GE: 38.3% (46) y GC:30.6% - Mortalidad: No se MUESTRA: GE: 30 estándar - CD8 GE: 0,87±0,36 y GC: gástrico (34); p=0,268. reportaron muertes Pacientes / GC: 30 En base a 100 ml su v alor nutricional f ue isoenergética 0,73±0,28 (p=0,316) del PO D7. - Hospitalización post operatoria (días) intrahospitalarias Pacientes 101,2 Kcal, 1,28 g de arginina, 0,41 g de “Medif ” - CD4/CD8 GE: 1,19±0,5 y GC: presenta el GE: 23,8±16,6 y GC: 25±10,6; omega-3 y 0,12 g nucleótidos 1,08±0,4 (p=0,404) del PO D7. p=0,22. - Dieta por v ía oral + - Albúmina GE: 4,1 g/dL (3,7-4,5), - Efecto Dieta por v ía oral + suplementación oral suplementación oral GC:4,3 g/L (3,8-4,5); p=0,27 secundario: Se POBLACIÓN: 68 enteral (400 ml) en el pre operatorio por enteral (400 ml) en - PCR GE: 0.8 mg/dL (0,1-1,8), reporto 2 casos de Pre operados Pacientes 30 días con una f órmula el pre operatorio por v ómitos (GE: 1 y GC: 0,4 mg/dL (0,1-2,8); p= 0,86. por inmunomoduladora “Prosure”, de 600 30 días con una - GC: 1) durante el 1 IL-6 GE: 5,7 pg /mL (4,1-6,4), GC: “Feijo mes de gastrectomía Kcal, 24 g proteína y con dosis de f órmula polimérica 6,3 pg /mL (5,6-8,6); p=0,03. No se reportó (2019)” MUESTRA: GE: 34 total por inmunonutrientes 3,2 de omega-3. de 560 Kcal y 29 g tratamiento. (81) Pacientes / GC: 34 - CD4(%) GE: 37,1 (28,9-42,8), cáncer proteína. Pacientes GC: 41,5 (31-49,8); p=0,14. - Mortalidad: Se gástrico En base a 100 ml su - CD8(%) GE: 25,6 (19,3-28,2), En base a 100 ml su v alor nutricional f ue reportaron 3 casos v alor nutricional f ue GC: 22,6 (16,7-30,3); p=0,57. - de 150 Kcal, 6 g proteína y 0,8 de omega- de muertes (GE: 2 de 140 Kcal, 7,3 g - CD4/CD8 GE: 1,3 (1-1,7), GC: 1,9 3 y GC: 1) durante el proteína (1,2-2,5); p=0,09. 1 mes. IC: Interv alo de conf ianza; OR: Odds Ratio; RR: Riesgo relativ o; GE: Grupo Experimental o de Inmunonutrición; G.C: Grupo Cont rol o Placebo; IL-6: Interleucina 6; PCR: Proteína C reactiv a; pg: picogramo, PO: Post operado; D: día; cel: células; EPA: ácido eicosapentaenoico, SIRS: Síndrome de respuesta inf lamatoria sistémica. 51 Tabla 3: Datos de las publicaciones de los resultados reportados en los pacientes con cáncer de gástrico que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico (Continuación) Población / Muestra Autor (es) Resultados Resultados Diagnóstico Tamaño Regímenes de intervención del Grupo Regímenes de intervención Efectos secundarios (año) Reportados: Respuesta Reportados: Complicaciones médico (Grupo Experimental/ Experimental del Grupo Control / Mortalidad [Ref] Inflamatoria post operatoria Grupo Control) Preoperatorio: Dieta por v ía oral + suplementación oral enteral en el preoperatorio por 7 días con una f órmula Pre y Post - Efecto operados por POBLACIÓN: 123 inmunomoduladora “Prosure”, de 600 Kcal y con Preoperatorio: - Albúmina GE: 3,8 g/dL - Cualquier complicación dosis de inmunonutrientes 2,2 de omega-3 (EPA Dieta por v ía oral por 7 días (0,5), GC: 3,9 g/L (0,5); secundario: No (fistula pancreática, “Ida gastrectomía Pacientes – eicosapentaenoico). p=0,481 se reportó. absceso abdominal, fuga (2017) total por cáncer Post operatorio: - PCR GE: 0.8 mg/dL (2,8), anastomótica y MUESTRA: GE: 63 - Mortalidad: No ”(82) gástrico Post operatorio: Dieta por v ía oral por 21 días brindada desde GC: 0,9 mg/dL (2,2); p= sangrado) presenta el GE: Pacientes / GC: 60 se reportaron Dieta por v ía oral + suplementación oral enteral el post operatorio cuando inicia la ingesta por 0,935. 13 % (8) y GC: 14 % (9); p> Pacientes muertes por 21 días con una f órmula inmunomoduladora v ía oral 0,05. intrahospitalarias “Prosure” brindada desde el post operatorio cuando inicia la ingesta por v ía oral. Preoperatorio: Dieta por v ía oral + suplementación oral enteral Preoperatorio: - Efecto en el preoperatorio durante 3-5 días con una Dieta por v ía oral + suplementación oral secundario: Se f órmula inmunomoduladora (1200 ml), de 1200 enteral en el preoperatorio durante 3-5 días - Albúmina GE: 3,45±0,396 - Complicaciones reporto 2 casos de Kcal, 75 g proteínas y con dosis de con una f órmula estándar (1200 ml), de 1200 g/dL, GC: 3,39±0,43 g/L; Infecciosas presenta el hinchazón [GE: inmunonutrientes 6,96 de omega-3 (EPA – Kcal, 66 g proteínas p>0,05, POD14 GE: 0% (0) y GC: 11,8% 5,6% (1) y GC: eicosapentaenoico), 7,5 g glutamina y 15 g - PCR GE: 61,28±49,33 (2); p= 0,485. POD14 5,6% (1)], Pre y Post POBLACIÓN: 34 arginina. Post operatorio: mg/dL, GC: 56,41±41,69 - Complicaciones no p=1,000 y 6 casos operados por Pacientes Dieta por v ía oral + suplementación oral mg/dL; p>0,05. POD14 Infecciosas presenta el de cuadros Ma gastrectomía Post operatorio: enteral desde POD3 con una f órmula i - IL-6 GE: 19,22±23,34 pg GE: 11,8% (2) y GC: 29,4% diarreicos [GE: (2018) /mL, GC: 25,92±39,07 pg (5); p= 0,398. POD14 11,8% (2) y GC: total por cáncer MUESTRA: GE: 17 Dieta por v ía oral + suplementación oral enteral estándar (20 ml/h), POD4 con una f órmula (83) /mL; p>0,05. POD14 - Hospitalización post 23% (4)], gástrico Pacientes / GC: 17 desde POD3 con una f órmula estándar (VT=400 ml) más dieta semilíquida y operatoria (días) p=0,656; durante Pacientes inmunomoduladora (20 ml/h), POD4 con una POD5 al POD14 le brindaron f órmula estándar - Leucocitos GE: 8,16±3,08 3 presenta el GE: los 14 días de f órmula inmunomoduladora (VT=400 ml) más (VT=1200 ml) más dieta blanda oral. (10 /µL), GC: 8,0±2,97 3 15,59±18,20 y GC: tratamiento. dieta semilíquida y POD5 al POD14 le brindaron (10 /µL); p>0,05. POD14 f órmula inmunomoduladora (VT=1200 ml) más - TNF-α GE: 0,47±1,26 14,65±8,67; p=0,849. pg/mL, GC: 0,18±0,35 POD14 - Mortalidad: No dieta blanda oral. pg/mL; p>0,05. POD14 se reportaron En base a 100 ml su v alor nutricional f ue de 100 muertes En base a 100 ml su v alor nutricional f ue de Kcal, 6,25 g proteína,0,62 g glutamina, 1,25 g intrahospitalarias 100 Kcal y 5,5 g proteína. arginina y 0,58 de omega-3. IC: Interv alo de conf ianza; OR: Odds Ratio; RR: Riesgo relativ o; GE: Grupo Experimental o de Inmunonutrición; G.C: Grupo Cont rol o Placebo; IL-6: Interleucina 6; PCR: Proteína C reactiv a; pg: picogramo, PO: Post operado; D: día; cel: células; EPA: ácido eicosapentaenoico. 52 Tabla 3: Datos de las publicaciones de los resultados reportados en los pacientes con cáncer de gástrico que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico (Continuación) Muestra Autor (es) Tamaño Resultados Diagnóstico Regímenes de intervención del Regímenes de intervención Resultados (año) (Grupo Reportados: Complicaciones Efectos secundarios / Mortalidad médico Grupo Experimental del Grupo Control Reportados: Respuesta Inflamatoria [Ref] Experimental/ Grupo post operatoria Control) Suplementación por 5 - Efecto secundario: Suplementación por 5 días en el días en el post Se reporto que 39 casos post operatorio, hasta llegar PO - PCR (GE:53,94 ± 3,08 mg/L, operatorio, hasta llegar (31%) experimentaron D5 con una f ormula GC:75,37 ± 4,05 mg/L; p<0.001) PO D5 con una f ormula síntomas adv ersos; 23 casos inmunomoduladora enteral (1920 POD5 estándar (2400 ml) de ml) de 2496 Kcal y 111,3 g - Leucocitos (GE: 5,91 ± 0,14 10 9/L, de distensión abdominal Post operados POBLACIÓN: 124 2400 Kcal y 96 g proteína GC: 7,99 ± 0,34 10 9/L; p <0,001) POD5 (18,5%), seguido 11 casos proteína con dosis de dolor abdominal (8,9%) y 5 por Pacientes “Li (2020)” inmunonutrientes de arginina 3,2 - Albúmina (GE: 37,86 ± 0,44 g/L, GC: casos cuadros diarreicos gastrectomía g, glutamina 7,7 g, EPA 1,9 g y 38,19 ± 0,48 g/L; p= 0,55) (84) No se reportó (4%), solo se inf ormaron que subtotal o total MUESTRA: GE: nucleótidos 3,5 g - IL-6 (GE: 32,99 ± 2,01 pg/ml, GC: 2 casos se retiraron por por cáncer 62 Pacientes / 26,90 ± 1,79 pg/ml; p=0,82) POD5 presentar intolerancia a la gástrico GC: 62 Pacientes - TNF-α (GE: 8,09 ± 0,18 pg/ml, GC: En base a 100 ml su v alor nutrición enteral (GE: 1 y GC: En base a 100 ml su v alor 9,30 ± 0,43 pg/ml; p=0,02) nutricional f ue de 130 Kcal, 5,8 g 1), durante los 3 días del nutricional f ue de 1 - CD4 T cell (%) (GE: 41,99 ± 0,58, GC: proteína enriquecida con arginina tratamiento. Kcal/ml y 4 g proteína 34.87 ± 0.87; p<0.05) POD5 0,17 g, glutamina 0,4 g, EPA 0,1 g /100 ml - CD4 / CD8 (GE: 2,11 ± 0,09, GC: 1,37 y nucleótidos 0,18 g - Mortalidad: No se reportaron ± 0,07; p<0.05) POD5 muertes intrahospitalarias Suplementación por 6 días en el post operatorio, hasta llegar PO Suplementación por 6 - Efecto secundario: No se D5 con una f ormula días en el post reportó. - Complicaciones inmunomoduladora enteral (2400 operatorio, hasta llegar Infecciosas presenta el GE: ml) “Reconv an” de 2400 Kcal, 120 PO D5 con una f ormula - Mortalidad: Se reportaron 6 25% (11) y GC: 24,1% (13); g proteína con dosis de estándar enteral casos de muertes por POBLACIÓN: 98 p= 0,966. inmunonutrientes de arginina 16,1 “Peptisorb” (2400 ml) de mortalidad post operatoria Post operados - Complicaciones Scislo Pacientes por g, glutamina 24 g, ácidos grasos 2400 Kcal, 96 g proteína temprana [GE: 11,1% (6) y relacionadas a la herida poliinsaturados (EPA+DHA) 6 g GC: 0% (0)], p=0,037]. debido (2018)” gastrectomía quirúrgica presenta el GE: MUESTRA: (GE: No se reportó al cáncer av anzado durante (85) subtotal o total 4,5% (2) y GC: 13% (7); 44 Pacientes / los 7 días del tratamiento. por cáncer p=0,131. GC: 54 Por otro lado, se presentó que gástrico En base a 100 ml su v alor - Infección pulmonar Pacientes) el f actor pronóstico de nutricional f ue de 100 Kcal. 5,5 g (neumonía) presenta el En base a 100 ml su v alor superv iv encia a los 6 meses proteína enriquecida con arginina GE:20,5% (9) y GC:20,4% nutricional f ue de 1 f ue de HR 3.85, 95% IC 1,3–0,67 g, glutamina 1 g, ácidos (11); p= 0.964. Kcal/ml, 4 g proteína 11,37; p = 0.014, para solo grasos poliinsaturados metástasis a distancia. (EPA+DHA) 0,25 g 53 Tabla 3: Datos de las publicaciones de los resultados reportados en los pacientes con cáncer de gástrico que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico (Continuación) Muestra Autor (es) Resultados Resultados Diagnóstico Tamaño Regímenes de intervención del Regímenes de intervención del Efectos secundarios/ (año) Reportados: Respuesta Reportados: Complicaciones post médico (Grupo Experimental/ Grupo Experimental Grupo Control Mortalidad [Ref] Grupo Control) Inflamatoria operatoria Suplementación por 7 días en - Albúmina (GE:3,1 ± 1,4 el post operatorio, hasta llegar - Complicaciones Infecciosas g/dL, GC:3,0 ± 1,2 g/dL; con una f órmula Suplementación por 7 días en presenta el GE: 7,4% (4) y GC: 20% p>0,05) POD7 - Efecto secundario: No inmunomoduladora "Impact" el post operatorio, hasta llegar (11); p= 0,041. - Leucocitos (GE: 7103 ± 256 se reportó (1920 ml) de 1920 Kcal, 107,5 con una f órmula estándar POBLACIÓN: 109 /µL, GC: 8032 ± 301/µL; p > - Complicaciones relacionadas a la g proteína con dosis de enteral “Jev ib” (1920 ml) de 0,05) POD7 fuga anastomótica presenta el GE: - Mortalidad: Se Post operados Pacientes inmunonutrientes de arginina 1920 Kcal “Marano por gastrectomía - Linfocitos (GE: 1562 ± 3,7% (2) y GC: 7,3% (4); p=0,045. reportaron 2 casos de 23 g, nucleótidos 0,12 g, - Infección pulmonar presenta el muertes [GE: 1,8% (1) y (2013) (86) total por cáncer MUESTRA: (GE: 54 203/µL, GC: 2994 ± 260/µL; omega-3 con 6,72 g gástrico p> 0,05) POD7 GE:3,7% (2) y GC:9% (5); p > 0,05 GC: 1,8% (1); p=0,325], Pacientes / GC: 55 En base a 100 ml su v alor durante los 7 días de del Pacientes) - CD4 (GE: 352 ± 45/µL, GC: - SIRS (GE: 1,1± 0,89 días, GC: 2,2 ± nutricional f ue de 1 Kcal /ml y En base a 100 ml su v alor tratamiento. 542 ± 53/µL; p=0,032) POD7 1,02 días; p=0,036) POD7 5,6 g proteína/ enriquecida nutricional f ue de100 Kcal. - CD8 (GE: 294 ± 37/µL, GC: con arginina 1,2 g, - Estancia hospitalaria presenta el 488 ± 71/µL; p>0,05) POD7 GE: 12.7 ± 2,3 días, GC:15,9 ± 3,4 nucleótidos 0,12 g, omega-3 días; p=0,029. con 0,35 g. Suplementación por 7 días en - Efecto secundario: No el post operatorio, hasta llegar se reportó Suplementación por 7 días en PO D4 con una f órmula el post operatorio, hasta llegar inmunomoduladora enteral - Mortalidad: Se PO D4 con una f órmula (2400 ml) “Reconv an” de reportaron 4 casos de estándar enteral “Peptisorb” 2400 Kcal ± 132 g proteína muertes [GE: 0% (1) y (2400 ml) de 2400 Kcal y 96 g con dosis de GC: 7,4 %; p=0,124], proteína inmunonutrientes de arginina durante el primer mes del - Recuento Total Linfocitario 16 g, glutamina 28,8 g, ácidos tratamiento. Mientras POBLACIÓN: 99 Post operados (GE: 25,7 ± 12,3 cel/mm3, que al tercer mes se Klek Pacientes grasos poliinsaturados por gastrectomía GC: 26,0 ± 10,6 cel/mm3; p presentó 9 casos de (2017) (EPA+DHA) 6 g No se reportó total por cáncer =0,902) muertes [GE: 0% (1) y (87) gástrico MUESTRA: (GE: 45 - Albúmina (GE: 40,0 ± 4,2 GC: 16,7 %; p=0,04] Pacientes / GC: 54 g/L, GC: 38,6 ± 4,7 g/L; p= Por otro lado, se Pacientes) En base a 100 ml su v alor 0,128) presentó que el f actor nutricional f ue de 100 Kcal, En base a 100 ml su v alor pronóstico de 5,5 g proteína enriquecida nutricional f ue de 100 Kcal y 4 superv iv encia a los 6 con arginina 0,67 g, glutamina g proteína meses f ue de HR 0,25; p 1,2 g, ácidos grasos = 0.049, para el riesgo de poliinsaturados (EPA+DHA) morir en el periodo 0,25 g temprano después de la cirugía. 54 Tabla 3: Datos de las publicaciones de los resultados reportados en los pacientes con cáncer de gástrico que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico (Continuación) Población / Muestra Autor (es) Resultados Diagnóstico Tamaño Regímenes de intervención del Regímenes de intervención Resultados Efectos secundarios/ (año) Reportados: Complicaciones post médico (Grupo Experimental/ Grupo Experimental del Grupo Control Reportados: Respuesta Inflamatoria Mortalidad [Ref] operatoria Grupo Control) Suplementación por 7 Suplementación por 7 días en - Infección de la herida - Efecto secundario: Se días en el post operatoria presenta el GE: reporto que 16 casos el post operatorio, hasta llegar operatorio, hasta llegar 3,3% (1) y GC: 13,3% (4); (28,3%) experimentaron PO D5 con una f órmula PO D4 con una f órmula p>0,05. intolerancia a la f ormula; 13 inmunomoduladora “Impact” estándar enteral (1440) - Complicaciones Infecciosas casos de v ómitos, seguido (1560 ml) de 1560 Kcal /ml y “Isosource protein” de presenta el GE: 6,7% (2) y GC: 2 casos dolor abdominal y 1 87,3 g proteína enriquecida POBLACIÓN: 60 1756,8 Kcal, 95 g 30% (9); p= 0,01. casos de cuadros Post operados con dosis de - Albúmina (GE:26,7 ±5,9 g/L, Pacientes proteína y omega-3 con - Complicaciones de diarreicos, solo se Farreras por inmunonutrientes arginina 2,44 g GC:24±4,8 g/L; p=0.14) cicatrización de herida inf ormaron que 2 casos se (2005) (88) gastrectomía 18,7 g, nucleótidos 1,87 g, - Recuento Total Linfocitario operatoria presenta el GE: 0% retiraron por presentar total por cáncer MUESTRA: GE: 30 omega-3 con 5,46 g (GE: 2497±2090 cel, GC: (0) y GC: 26,7% (8); p=0,005. intolerancia a la nutrición gástrico Pacientes / GC: 30 1672±649 cel; p =0,026) - enteral durante los 7 días Pacientes Infección pulmonar En base a 100 ml su v alor del tratamiento. En base a 100 ml su v alor (neumonía) presenta el GE:0% nutricional f ue de 100 Kcal, nutricional f ue de 122 (0) y GC:6.7% (2); p > 0,05 5,6 g proteína enriquecida - Mortalidad: Se reportaron Kcal, 6,6 g proteína y - Estancia hospitalaria presenta con arginina 1,2 g, 3 casos de muertes [GE: omega-3 0,17 g el GE: 13 días (11-22), GC:15 nucleótidos 0,12 g, omega-3 3,3% (1) y GC: 6,7% (2); días (10-22); p=0,02. con 0,35 g p>0.05], durante los 7 días de del tratamiento. - Albúmina (GE:36,05 ±2,95 g/L, GC:35,26±2,96 g/L; p>0,05) POD9 - IL-6 (GE: 411,13 ± 124,79 pg/mL, - Efecto secundario: No se Suplementación por 9 días en Suplementación por 9 GC: 519,33 ± 122,89 pg/mL; p< reportó POBLACIÓN: 40 el post operatorio, con una días en el post Post operados 0,01) POD9 Pacientes f órmula inmunomoduladora operatorio, con una por - TNF-α (GE: 320,59 ± 83,44 - Mortalidad: No se Chen (2005) “Stresson” de 1,2 Kcal /ml y f órmula estándar gastrectomía pg/mL, GC: 439,74 ± 98,17 No se reportó reportaron muertes (89) MUESTRA: (GE: 20 7,5 g proteína con dosis de “Nutrison” de 1 Kcal/ml, 4 total por cáncer pg/mL; p< 0,01) POD9 intrahospitalarias Pacientes / GC: 20 inmunonutrientes de arginina g proteína, 0,16 g gástrico - CD4 (GE: 48,04 ± 6,71, GC: Pacientes) 0,89 g, glutamina 1,3 g por arginina y 0,4 g 40.37 ± 7.21; p< 0,01) POD9 100 ml glutamina/100 ml - CD8 (GE: 21.68 ± 8,54, GC: 23,29 ± 4,04; p> 0,05) POD9 - CD4/CD8 (GE: 2,92 ± 2,49, GC: 1,77 ± 0.37; p< 0,05) POD9 IC: Intervalo de confianza; OR: Odds Ratio; RR: Riesgo relativo; GE: Grupo Experimental o de Inmunonutrición; G.C: Grupo Control o Placebo; IL-6: Interleucina 6; PCR: Proteína C reactiva; pg: picogramo, PO: Post operado; D: día; cel: células; EPA: ácido eicosapentaenoico, TNF- α: Factor de necrosis tumoral alfa. 55 Tabla 3: Datos de las publicaciones de los resultados reportados en los pacientes con cáncer de gástrico que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico (Continuación) Población / Muestra Autor (es) Resultados Resultados Diagnóstico Tamaño Regímenes de intervención del Regímenes de intervención del (año) Reportados: Respuesta Reportados: Complicaciones Efectos secundarios/ Mortalidad médico (Grupo Experimental/ Grupo Experimental Grupo Control [Ref] Inflamatoria post operatoria Grupo Control) - Complicaciones post operatorias presenta el GE:28,6% (8) y GC:33,3% (8); p>0,05. - Efecto secundario: Se reportaron Suplementación por 12 días POBLACIÓN: 78 - Infección de la incisión 5 síntomas lev es del tracto en el post operatorio, con una presenta el GE: 10,7% (3) Pacientes gastrointestinal (GE: 2 y GC: 3; Post operados f órmula estándar “Nutrison” Suplementación por 12 días y GC:8,33% (2); p>0,05. p>0,05), como distensión por más inmunonutrientes en el post operatorio, con - Albúmina (GE: 31,8 ± 3,6 - Fuga de anastomosis abdominal y cuadros diarreicos, Liu (2012) MUESTRA: (GE: 28 gastrectomía (arginina y glutamina) de 1 una f ormula estándar g/dL, GC:31,3±2,7 g/L, GB: presenta el GE: 0 y GC: 0; durante los 12 días del (90) total por cáncer Pacientes / GC: 24 Kcal /ml y 4 g proteína con “Nutrison” de 1 Kcal/ml y 4 27,3±2,5 g/L; p= 0.164) p>0,05. tratamiento. gástrico Pacientes /GB: 26 - Infección pulmonar dosis de inmunonutrientes de g proteína por 100 ml Pacientes) presenta el GE:17,9% (5) y - Mortalidad: No se reportaron arginina 0,9 g, glutamina 1,25 GC:25% (6); p>0,05. muertes intrahospitalarias g por 100 ml - Estancia hospitalaria presenta el GE:13,2 ± 2,7 días, GC:12,8±3,1 días; p<0,05. Suplementación por 7 días en - Efecto secundario: Se reportaron el post operatorio, con una 3 síntomas lev es del tracto Suplementación por 7 días f ormula estándar 500 ml ,1 gastrointestinal (GE: 1 y GC: 2; en el post operatorio, con - Complicaciones post p=0,61), durante los 7 días del Kcal /ml y 20 g proteína operatorias presenta el un f ormula estándar 500 ml, enriquecida con dosis de - Albúmina (GE:31,51 ±3,34 tratamiento. GE:10,8% (4) y GC:13,8% 1 Kcal /ml y 20 g proteína. inmunonutrientes arginina 9 g/dL, GC:32,40±2,90 g/dL; (5); p=0.73 POBLACIÓN: 73 p>0,05) POD12 - Mortalidad: Se reportaron 23 - Infección de la incisión Zhao Post operados g/L, Pacientes casos de muertes (GE: 17 y GC: 6) - CD4 (%) (GE: 46,83 ± 7,94, presenta el GE: 5,4% (2) y por según superv iv encia general (2013) GC: 39,4 ± 7.8; p< 0,05) GC: 5,5% (2); p=1,00. gastrectomía presentando un HR de muerte de (91) MUESTRA: (GE: 37 POD7 - Infección pulmonar total por cáncer 0,53; 95% IC (0,30-0,93); p=0,03, gástrico Pacientes / GC: 36 - CD8 (%) (GE: 26,85 ± 5,28, presenta el GE: 5,4% (2) y ev aluados para el GE durante 41 Pacientes) En base a 100 ml su v alor En base a 100 ml su v alor GC: 25,34 ± 5,83; p> 0,05) GC: 8,3% (3); p=0,67. meses y GC durante 30,5 meses). POD7 - Estancia hospitalaria nutricional f ue 100 Kcal, 4 g nutricional f ue 100 Kcal, 4 g Por otro lado, se presentó HR de presenta el GE:27,3 ± 8,9 proteína, 0,9 g arginina proteína. muerte es 0,55; 95% IC (0,33-días, GC:26,5±9,3 días; 0,91); p=0,03 según superv iv encia p=0,73. libre progresiv a, ev aluados para el GE durante 18 meses y GC durante 11,5 meses). IC: Intervalo de confianza; OR: Odds Ratio; RR: Riesgo relativo; GE: Grupo Experimental o de Inmunonutrición; G.C: Grupo Control o Placebo; IL-6: Interleucina 6; PCR: Proteína C reactiva; pg: picogramo, PO: Post operado; D: día; cel: células; EPA: ácido eicosapentaenoico. 56 Tabla 4: Datos de las publicaciones de los resultados reportados en los pacientes con cáncer de colon que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico Población / Muestra Autor (es) Diagnóstico Tamaño Regímenes de Resultados Resultados Regímenes de intervención del Grupo Efectos secundarios/ (año) intervención del Reportados: Respuesta Reportados: Complicaciones post médico (Grupo Experimental/ Experimental Mortalidad [Ref] Grupo Control Inflamatorio operatoria Grupo Control) - Complicaciones infecciones Dieta por v ía oral + suplementación oral presenta el GE: 33,3 % (14) y GC: enteral en el pre operatorio por 8 días con 40,5% (17); p = 0,489. una f ormula inmunomoduladora (711 ml) - Complicaciones menores POBLACIÓN: 84 “Impact Oral” de 1023 Kcal, 54,3 g (Inf ección de herida, f lebitis, - Efecto secundario: No se reportó Pre operatorio Pacientes proteína, con dosis de inmunonutrientes Dieta por v ía oral bacteriemia y ITU) presenta el GE: “Manzanares de pacientes de 12,6 g arginina, 4,2 g de omega-3 y en el pre 23,8 % (10) y GC: 40,5% (17); p = (2016) (60) con cáncer de 1,29 de nucleótidos No se reportó - Mortalidad: No se MUESTRA: GE: 42 operatorio por 8 0,102. reportaron muertes colon y recto Pacientes / GC: 42 días - Complicaciones mayores (Fuga intrahospitalarias Pacientes En base a 100 ml su v alor nutricional f ue anastomótica) presenta el GE: 11,9 143,8 Kcal, 7,63 g proteína, 1,77 g % (5) y GC: 16,7% (7); p = 0,533. arginina, 0,59 g de omega-3 y 0,18 de - Estancia hospitalaria presenta el nucleótidos GE:12,7 ± 8,3 días, GC: 13,1 ± 10,8 días; p=0,598. Preoperatorio y - Complicaciones post operatorias post operatorio: presenta el GE:23% (8) y GC:35,2% Suplementación (8); RR 0,547, IC 0,312 – 0,960; p= oral enteral en el 0,035. Preoperatorio y post operatorio: pre operatorio por - Complicación infecciosa presenta Suplementación oral enteral en el pre 7 días (VT:400 cc) operatorio por 7 días (VT:400 cc) y post el GE: 10,7 % (13) y GC: 23,8 % (29); y post operatorio RR 0,382, IC 0,188 – 0,778; p= operatorio por 5 días (VT:400 cc) con una - Efecto secundario: Se (VT:400 cc) por 5 0,007. f ormula inmunomoduladora “Atempero” - Albúmina (GE: 3,01 ± reportaron 67 pacientes días con una de 604 Kcal, 33,2 g proteína, con dosis de 0,48g/dL, GC:3,03 ± 0,63g/L; - Complicación relacionada a la con intolerancia post f órmula estándar inmunonutrientes de 4 g arginina, 0,3 g de p=0,890) POD3 infección del sitio quirúrgico operatoria a los “Supressi” de 500 omega-3 y 0,8 de nucleótidos. - PCR (GE: 64,03 ± 82,73 mg/dL, presenta el GE: 5,7 % (7) y GC: 17,2 suplementos enterales Pre operatorio POBLACIÓN: 244 Kcal y 25,2 g GC: 61,12 ± 94,66 mg/dL; p= % (21); RR 0,293, IC 0,119 – 0,717; (GE: 34 y GC: 33; p=0,94) y Post Pacientes proteína p= 0,005. como 18 casos nauseas, 0,774) POD3 operatorio de ” 31 pesadez, 11 pirosis y 7 Moy a (2016) - Leucocitos Totales (GE: - Fuga anastomótica presenta el GE: pacientes MUESTRA: GE: 122 v ómitos, durante los 13 (58) 8,97±4,04 mg/dL, GC: 4,9 % (6) y GC: 8,2 % (10); RR 0,579, cáncer con Pacientes / GC: 122 días del tratamiento. 8,89±4,10 mg/dL; p=0,890) IC 0,204 – 1,647; p= 0,301. colon rectal Pacientes POD3 - Complicación relacionada a la - Linfocitos Totales (GE: 1,69 ± incisión superficial y profunda - Mortalidad: No se 1,10 mg/dL, GC: 1,36 ± 0,80 presenta el GE: 5,7 % (7) y GC: 16,4 reportaron muertes En base a 100 ml mg/dL; p=0,023) POD3 % (20); RR 0,310, IC 0,126 – 0,764; intrahospitalarias En base a 100 ml su v alor nutricional f ue su v alor p= 0,008. 151 Kcal, 8,3 g proteína, 1 g arginina, nutricional f ue 125 - Infección pulmonar (neumonía) presenta el GE: 3,30 % (4) y GC: 0,77 g de omega-3 y 0,2 de nucleótidos. Kcal y 6,3 g 1,60% (2); RR 0,492, IC 0,088 – proteína 2,736; p= 0,408. - Estancia hospitalaria presenta el GE:5 días (3-20), GC: 5 días (3-52); p=1,00. 57 Tabla 4: Datos de las publicaciones de los resultados reportados en los pacientes con cáncer de colon que recibieron tratamiento nutri cional quirúrgico (Continuación) Población / Autor Muestra Resultados (es) Diagnóstico Tamaño Regímenes de intervención del Grupo Regímenes de intervención del Reportados: Resultados Efectos secundarios/ (año) médico (Inmunonutrición Experimental Grupo Control Respuesta Reportados: Complicaciones post operatoria Mortalidad [Ref] enteral/ Nutrición Inflamatoria Enteral) Preoperatorio: Dieta por v ía oral baja en f ibra + suplementación - Efecto secundario: Se oral enteral en el pre operatorio por 6 días con una - Complicaciones infecciosas (Infección del reportaron 7 pacientes con f órmula inmunomoduladora (750 ml) “Impact Oral” Preoperatorio: tracto urinario, de la herida operatoria y fuga intolerancia post operatoria Pre POBLACIÓN: de 1078,5 Kcal, 57,2 g proteína, con dosis de Dieta por v ía oral baja en f ibra - CD4 (%) (GE: anastomótica) presenta el GE: 21% (3) y GC: a los suplementos operatorio y 28 Pacientes inmunonutrientes de 13,3 g arginina, 4,4 g de enterales [GE: 28,5% (4) y por 6 días 51,75, GC: 21% (3); p>0,05. Finco post omega-3 y 1,35 de nucleótidos GC: 21,5% (3); p>0,05) 52,25; IC 0,13- (2007) operatorio de MUESTRA: Post operatorio: como 4 casos náuseas y 3 Post operatorio: 4,01; p= 0,029) - Infección de la herida presenta el GE: 14% (2) (92) pacientes GE: 14 En el PO D2 se le dio suplementación oral enteral casos de v ómitos, durante Dieta por v ía oral baja en f ibra POD7 y GC: 7% (1); p>0,05. con cáncer Pacientes / GC: durante 3 días, luego se dio la dieta por v ía oral los 9 días del tratamiento. brinda desde el post operatorio de colon 14 Pacientes conv encional día 3 - Duración de estancia hospitalaria presenta el - Mortalidad: No se En base a 100 ml su v alor nutricional f ue el GE: 7,7 ± 2,3 días y GC:6,8 ±1,6 días; p>0,05. reportaron muertes siguiente 143,8 Kcal, 7,63 g proteína, 1,77 g intrahospitalarias arginina, 0,59 g de omega-3 y 0,18 de nucleótidos Preoperatorio y post - Complicaciones infecciosas presenta el GE: operatorio: Suplementación 38% (28) y GC: 36% (27); p>0,05. Preoperatorio y post operatorio: oral enteral en el pre operatorio - Complicaciones no infecciosas presenta el Suplementación oral enteral en el pre operatorio por 7 días (VT:400 cc) y post GE: 34% (28) y GC: 26% (19); p>0,05 por 7 días (VT:400 cc) y post operatorio por 7 días operatorio por 7 días (VT:400 - Albúmina (GE: - Fuga anastomótica presenta el GE: 9% (7) y Pre POBLACIÓN: (VT:400 cc) con una f ormula inmunomoduladora - Efecto secundario: No se cc) con una f ormula estandart 3,2 g/dL, GC:3,05 GC: 5% (4); p>0,05 operatorio y 148 Pacientes de Fresenius Kabi (VT=400ml) con 1,5 Kcal /ml, reportó de Fresenius Kabi (VT=400ml) g/dL; p=0,415) - Infección en la herida operatoria presenta el post 600 Kcal, 40 g proteína, 2g EPA Sorensen con 1,5 Kcal /ml, 600 Kcal, 40 g POD4 GE: 15% (11) y GC: 12% (9); p>0,05 operatorio de MUESTRA: - Mortalidad: Se reportaron (2013) (93) proteína. - PCR (GE: 85 - Infección pulmonar (neumonía) presenta el pacientes GE: 74 4 casos de muertes (GE: 2) mg/dL, GC: 90 GE: 16 % (12) y GC: 12% (9); p>0,05. con cáncer Pacientes / GC: y GC: 2), durante los 14 de colon mg/dL; p= 0,989) - Estancia hospitalaria-esperado (≤ 5 días) 74 Pacientes días de del tratamiento. En base a 100 ml su v alor nutricional f ue el En base a 100 ml su v alor POD4 presenta el GE: 19% (14) y GC:14% (10); siguiente 150 Kcal, 10 g proteína, 0,5 g de omega- nutricional f ue el siguiente 150 p>0,05. 3. Kcal, 10 g proteína - Estancia hospitalaria-extendida (≥ 10 días) presenta el GE: 47% (35) y GC:54% (40); p>0,05. IC: Intervalo de confianza; OR: Odds Ratio; RR: Riesgo relativo; G.E: Grupo Experimental o de Inmunonutrición; G.C: Grupo Control o Placebo; PO: Post operado; D: día. 58 Tabla 4: Datos de las publicaciones de los resultados reportados en los pacientes con cáncer de colon que recibieron tratamiento nutri cional quirúrgico (Continuación) Población / Muestra Autor (es) Resultados Resultados Diagnóstico Tamaño Regímenes de intervención del Regímenes de intervención Efectos secundarios/ (año) Reportados: Respuesta Reportados: Complicaciones post médico (Grupo Experimental/ Grupo Experimental del Grupo Control Mortalidad [Ref] Inflamatoria operatoria Grupo Control) Dieta normal más - Infección del sitio quirúrgico suplementación por 5 días en presenta el GE:0% (0) y GC:14,7% el pre operatorio, con una (5); p<0,05. f órmula inmunomoduladora - Infección de la incisión superficial “IMPACT” v ersión japonesa presenta el GE: 0% (0) y GC:11,8% (4); p<0,05. - Efecto secundario: No se POBLACIÓN: 67 con dosis de - Albúmina (GE: 3,2 ± 0,3 g/dL, GC: 3,0±0,4 g/dL; - Fuga de anastomosis presenta el reportó Pre operatorio Pacientes inmunonutrientes de arginina GE: 0% (0) y GC: 2,9% (1); p>0,05. de pacientes 9,6 g, ácidos grasos omega-3 p=0,012) POD3 - Mortalidad: No se Horie (2006)(94) Dieta normal - Leucocitos Totales (GE: - Infección pulmonar (neumonía) con cáncer de MUESTRA: GE: 33 2,49 g, nucleótidos 0,96 g por 3 3 presenta el GE: 0 % (0) y GC: 2,9% reportaron muertes colon 7,5x10 /µL, GC: 7,4x10 Pacientes / GC: 34 750 ml con 1 Kcal /ml (1); p>0,05. intrahospitalarias /µL; p>0,05) POD3 Pacientes - Estancia hospitalaria presenta el En base a 100 ml su v alor GE:12,5 ± 3,8 días, GC:14,0±7,2 nutricional f ue el siguiente días; p>0,05. 100 Kcal,1,28 g de arginina, 0,33 g de omega-3 y 0,128 g de nucleótidos. 59 3. Riesgo de sesgo en los estudios incluidos El análisis crítico de los 18 artículos de investigación seleccionados se realizó con la herramienta Cochrane Risk of Bias (RoB 2) (70). Este análisis se expresó a través del riesgo de sesgo por porcentajes y riesgo de sesgo por análisis individual, respecto a la intervención nutricional en paciente con cáncer gástrico (trece artículos) y cáncer colorrectal (cinco artículos). Adicionalmente se evaluó mediante la herramienta Cochrane (70), considerando la clasificación de sesgo de la siguiente manera: sesgo de selección, de realización, de detección, de desgaste y de notificación (Anexo 23). 3.1 Riesgo de sesgo (porcentajes) En la Figura 2 se grafica el riesgo de sesgo para pacientes con cáncer gastrointestinales (gástrico y colon) en tratamiento quirúrgico tanto en la fase preoperatoria y post operatoria con inmunonutrición enteral conformado por el análisis de 18 artículos ECA, de los cuales cada uno de los sesgos considerados en este análisis aparecen resumidos en el Anexo 23. 60 Generación de la secuencia aleatoria Ocultamiento de la secuencia de asignación Cegamiento de los participantes y el personal Cegamiento de los evaluadores del desenlace Datos del desenlace incompletos Reporte selectivo de resultados… Otros sesgos 0% 25% 50% 75% 100% Bajo riesgo de sesgo Riesgo incierto de sesgo Alto riesgo de sesgo Figura 2. Gráfico de “Riesgo de sesgo para pacientes con cáncer gástrico y colon que recibe tratamiento quirúrgico de inmunonutrición”. El juicio de los revisores sobre cada ítem de riesgo de sesgo se presenta como porcentaje en todos los estudios incluidos (n=18). a. Cáncer gástrico La Figura 3 grafica el riesgo de sesgo para pacientes de cáncer gástrico con tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición conformado por el análisis por trece artículos ECA. 61 Generación de la secuencia aleatoria Oc ultamiento de la secuencia de asignación Ce gamiento de los participantes y el personal Ceg amiento de los evaluadores del desenlace Datos del desenlace incompletos Repor te selectivo de resultados (desviaciones al protocolo) Otros sesgos 0% 25% 50% 75% 100% Bajo riesgo de sesgo Riesgo incierto de sesgo Alto riesgo de sesgo Figura 3. Gráfico de “Riesgo de sesgo para pacientes con cáncer gástrico que recibe tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición”. El juicio de los revisores sobre cada ítem de riesgo de sesgo se presenta como porcentaje en todos los estudios incluidos (n=13). La Figura 3 muestra el porcentaje de riesgo de sesgo para pacientes con cáncer gástrico que recibe tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición, determinado para los trece artículos de ECA analizados. Estos se evaluaron mediante, la clasificación de sesgo según la herramienta Cochrane de la siguiente manera: - Sesgo de selección Este criterio se corresponde a la generación de la secuencia aleatoria y al ocultamiento de la secuencia de asignación. Se determinó un 100 % de riesgo de sesgo bajo con respecto a la generación de la secuencia 62 aleatoria, mientras que en el ocultamiento de la secuencia de asignación se determinó un 23,1 % de riesgo de sesgo bajo y un 76,9 % de riesgo de sesgo incierto. - Sesgo de realización El cegamiento de los participantes y del personal de estudio se correspondieron con porcentajes similares de riesgo de sesgo: 30,8% de riesgo de sesgo bajo; 46,1% de riesgo de sesgo incierto; 23,1% de riesgo de sesgo alto. - Sesgo de detección El cegamiento de los evaluadores del desenlace corresponde al sesgo de detección, el cual resultó con 15,4% de riesgo de sesgo bajo; 61,5% de riesgo de sesgo incierto; 23,1% de riesgo de sesgo alto. - Sesgo de desgaste Los datos del desenlace incompletos corresponden al sesgo de desgate, el cual resulto con un 7,7% de riesgo de sesgo bajo y un 92,3 % de riesgo de sesgo incierto. - Sesgo de notificación El reporte selectivo de resultados corresponde al sesgo de notificación, el cual resulto con un 84,6 % de riesgo de sesgo bajo y un 15,4% de riesgo de sesgo incierto. 63 b. Cáncer de colon El riesgo de sesgo será expresado como porcentaje en el gráfico de riesgo de sesgo para pacientes con cáncer de colon con tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición, basado en el análisis de cinco artículos ECA. Generación de la secuencia aleatoria Ocultamiento de la secuencia de asignación Cegamiento de los particip antes y el personal Cegamiento de los evaluad ores del desenlace Datos del dese nlace incompletos Reporte selectivo de resultad os (desviaciones al protocolo) Otros sesgos 0% 25% 50% 75% 100% Bajo riesgo de sesgo Riesgo incierto de sesgo Alto riesgo de sesgo Figura 4. Gráfico de “Riesgo de sesgo para pacientes con cáncer de colon que recibe tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición”. El juicio de los revisores sobre cada ítem de riesgo de sesgo se presenta como porcentaje en todos los estudios incluidos (n=5). La Figura 4 muestra el porcentaje de riesgo de sesgo para pacientes con cáncer colon que recibe tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición, determinado para los tres artículos de ECA analizados. Estos se evaluaron mediante, 64 la clasificación de sesgo según la herramienta Cochrane de la siguiente manera: - Sesgo de selección Se determinó un 100 % de riesgo de sesgo bajo con respecto a la generación de la secuencia aleatoria, mientras que en el ocultamiento de la secuencia de asignación se determinó un 100 % de riesgo de sesgo incierto. - Sesgo de realización Se determinó un 20% de riesgo de sesgo bajo, 20 % de riesgo de sesgo incierto y 60% de riesgo de sesgo alto con respecto al cegamiento de los participantes y el personal. - Sesgo de detección El cegamiento de los evaluadores del desenlace resultó con un 40% de riesgo de sesgo incierto y 60% de riesgo de sesgo alto. - Sesgo de desgaste Los datos del desenlace incompletos tuvieron un 20% de riesgo de sesgo bajo, 40 % de riesgo de sesgo incierto y 40% de riesgo de sesgo alto. - Sesgo de notificación El reporte selectivo de resultados mostro un 100% de riesgo de sesgo bajo. 65 3.2 Riesgo de sesgo (análisis individual) a. Cáncer gástrico El riesgo de sesgo por análisis individual será expresado en la Figuras 5. En esta se resume el riesgo de sesgo para pacientes con cáncer gástrico que recibieron tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición basado en el análisis de trece artículos ECA. 66 - Alto riesgo de sesgo ? Riesgo incierto de sesgo + Bajo riesgo de sesgo Fujitani 2012 + ? - - ? + ? Okamoto 2009 + ? ? ? ? + + Feijo 2019 + ? - - ? + ? Li 2020 + + + + ? + ? Scislo 2018 + ? - - ? ? + Marano 2013 + ? ? ? ? + + Klek 2017 + + + ? + + ? Farreras 2005 + ? + + ? + + Chen 2005 + ? ? ? ? + + Ma 2018 + + ? ? ? ? + Zhao 2013 + ? ? ? ? + + Ida 2017 + ? + ? ? + + Liu 2012 + ? ? ? ? + + Figura 5. Resumen de “Riesgo de sesgo para pacientes con cáncer gástrico con tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición” basado en el juicio de los revisores sobre cada ítem de riesgo de sesgo para los estudios incluidos (n=13). 67 Generación de la secuencia aleatoria Ocultamiento de la secuencia de asignación Cegamiento de los participantes y el personal Cegamiento de los evaluadores del desenlace Datos del desenlace incompletos Reporte selectivo de resultados (desviaciones al protocolo) Otros sesgos La Figura 5 muestra el análisis individual de riesgo de sesgo para pacientes con cáncer gástrico que recibe tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición, determinado para los trece artículos de ECA analizados. Estos se evaluaron mediante, la clasificación de sesgo según la herramienta Cochrane de la siguiente manera: - Sesgo de selección Se determinó el sesgo de la generación de la secuencia aleatoria y del ocultamiento de la secuencia de asignación. Trece artículos ECA (Fujitani 2012, Okamoto 2009, Feijo 2019, Li 2020, Scislo 2018, Marano 2013, Klek 2017, Farreras 2005, Chen 2005, Ma 2018, Zhao 2013, Ida 2017 y Liu 2012) presentaron riesgo de sesgo bajo con respecto a la generación de la secuencia aleatoria, mientras que en el ocultamiento de la secuencia de asignación se determinó que tres artículos ECA (Ma 2018, Li 2020 y Klek 2017) presentaron riesgo de sesgo bajo y diez artículos ECA (Fujitani 2012, Okamoto 2009, Feijo 2019, Scislo 2018, Marano 2013, Farreras 2005, Chen 2005, Zhao 2013, Ida 2017 y Liu 2012) presentaron riesgo de sesgo incierto. - Sesgo de realización El cegamiento de los participantes y del personal de estudio se correspondieron de manera similares en el análisis individual del riesgo de sesgo: cuatro artículos 68 ECA (Li 2020, Klek 2017, Farreras 2005 e Ida 2017) presentaron riesgo de sesgo bajo; 6 artículos ECA (Okamoto 2009, Marano 2013, Chen 2005, Ma 2018, Zhao 2013 y Liu 2012) presentaron riesgo de sesgo incierto y 3 artículos ECA (Fujitani 2012, Feijo 2019, y Scislo 2018) presentaron riesgo de sesgo alto. - Sesgo de detección Con respecto al cegamiento de los evaluadores del desenlace, resultó que 2 artículos ECA (Li 2020 y Farreras 2005) presentaron riesgo de sesgo bajo; 8 artículos ECA (Okamoto 2009, Marano 2013, Klek 2017, Chen 2005, Ma 2018, Ida 2017, Zhao 2013 y Liu 2012) presentaron riesgo de sesgo incierto y 3 artículos ECA (Fujitani 2012, Feijo 2019, y Scislo 2018) presentaron riesgo de sesgo alto. - Sesgo de desgaste Un artículo ECA presento (Klek 2017) presento riesgo de sesgo bajo y doce artículos ECA (Fujitani 2012, Okamoto 2009, Feijo 2019, Li 2020, Scislo 2018, Marano 2013, Farreras 2005, Chen 2005, Ma 2018, Zhao 2013, Ida 2017 y Liu 2012) presentaron riesgo de sesgo incierto, respecto a los datos del desenlace incompletos. - Sesgo de notificación Para el reporte selectivo de resultados, once artículos ECA (Fujitani 2012, Okamoto 2009, Feijo 2019, Li 2020, 69 Marano 2013, Klek 2017, Farreras 2005, Chen 2005, Zhao 2013, Ida 2017 y Liu 2012) presentaron riesgo de sesgo bajo y dos artículos ECA (Scislo 2018 y Ma 2018) presentaron riesgo de sesgo incierto. b. Cáncer de colon El riesgo de sesgo por análisis individual será expresado en la Figuras 5, para los pacientes con cáncer de colon con tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición, basado en el análisis de cinco artículos de ECA. 70 - Alto riesgo de sesgo ? Riesgo incierto de s esgo + Bajo riesgo de sesg o Manzanares 2016 + ? ? ? ? + ? Moya 2016 + ? + - - + ? Finco 2007 + ? - - - + ? Sorensen 2013 + ? - - + + ? Horie 2006 + ? - ? ? + ? Figura 6. Resumen de “Riesgo de sesgo para pacientes con cáncer de colon que han recibido tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición” basado en el juicio de los revisores sobre cada ítem de riesgo de sesgo para los estudios incluidos (n=5). La Figura 5 muestra el análisis individual de riesgo de sesgo para pacientes con cáncer de colon que recibe tratamiento pre y post quirúrgico de inmunonutrición, determinado para los cinco artículos de ECA analizados. Estos se evaluaron 71 Generación de la secuencia aleatoria Ocultamiento de la secuencia de asignación Cegamiento de los participantes y el personal Cegamiento de los evaluadores del desenlace Datos del desenlace incompletos Reporte selectivo de resultados (desviaciones al protocolo) Otros sesgos mediante, la clasificación de sesgo según la herramienta Cochrane de la siguiente manera: - Sesgo de selección Se determinó que cinco artículos ECA (Manzanares 2016, Moya 2016, Sorensen 2013, Horie 2006 y Finco 2007) presentaron riesgo de sesgo bajo con respecto a la generación de la secuencia aleatoria, mientras que en el ocultamiento de la secuencia de asignación se determinó que cinco artículos ECA (Manzanares 2016, Moya 2016, Sorensen 2013, Horie 2006 y Finco 2007) presentaron riesgo de sesgo incierto. - Sesgo de realización Se determinó que un artículo ECA (Moya 2016) presentó riesgo de sesgo bajo, un artículo ECA (Manzanares 2016) presentó riesgo de sesgo incierto y tres artículos ECA (Finco 2007, Sorensen 2013 y Horie 2006) presentó riesgo de sesgo alto con respecto al cegamiento de los participantes y el personal. - Sesgo de detección Al evaluar el sesgo relacionado con el cegamiento de los evaluadores del desenlace, resultó que dos artículos ECA (Manzanares 2016 y Horie 2006) presentó riesgo de sesgo incierto y tres artículos ECA (Sorensen 2013, Moya 2016 y Finco 2007) presentaron riesgo de sesgo alto. 72 - Sesgo de desgaste Los datos del desenlace incompletos obtuvieron que un artículo ECA (Sorensen 2013) presentó riesgo de sesgo bajo, dos artículos ECA (Manzanares 2016 y Horie 2006) presentó riesgo de sesgo incierto y dos artículos ECA (Finco 2007 y Moya 2016) presentó riesgo de sesgo alto. - Sesgo de notificación Respecto al sesgo de notificación, o sea asociado al reporte selectivo de resultados, cinco artículos ECA (Manzanares 2016, Moya 2016, Sorensen 2013, Horie 2006 y Finco 2007) presentaron riesgo de sesgo bajo. 4. Evaluación de la calidad científica de los estudios incluidos en el análisis 4.1 Calidad científica basado en el sistema GRADE En este estudio de investigación se evaluó la calidad científica de los artículos con base en el sistema GRADE para el tratamiento quirúrgico de inmunonutrición enteral en pacientes con cáncer gástrico y colon en la Tabla 5. 73 Tabla 5: Resumen de hallazgos del sistema GRADE para la evaluación de la certeza en la evidencia de recomendación en los pacientes con cáncer gástrico y colon con tratamiento quirúrgico de inmunonutrición enteral Suplementación con inmunonutrición enteral comparado con Nutrición enteral estándar sin suplementación para disminuir el riesgo de complicaciones post operatorias infecciosas y la respuesta inflamatoria en pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales Paciente o población: Pacientes oncológicos adultos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales por cáncer gástrico y/o de colon primario sin metástasis Intervención: Suplementación con inmunonutrición enteral Comparación: Nutrición enteral estándar sin suplementación Efectos absolutos anticipados * (95% CI) Riesgo con Riesgo con Nutrición Suplementación enteral con Certeza de la estándar sin inmunonutrición Efecto relativ o № de participantes ev idencia Desenlaces suplementación enteral (95% CI) (estudios) (GRADE) Comentarios La suplementación con inmunonutrición podría Complicaciones 1411 reducir/tener poco a post 175 por 1000 RR 0.74 (14 Ex perimentos ⨁⨁◯◯ ningún efecto en 236 por 1000 operatorias: (142 a 213) (0.60 a 0.90) controlados Bajaa,b complicaciones post Infecciosas (CI) aleatorios [ECAs]) operatorias infecciosas pero la ev idencia es muy incierta. La media No hay diferencias de efectos entre las Respuesta respuesta interv enciones. La inflamatoria: inflamatoria: 575 Media IV -1.29 suplementación con (5 Ex perimentos Recuento Recuento ⨁◯◯◯ inmunonutrición podría Leucocitario Leucocitario 8.26 x 10 3/µL (-1.35 a -1.22) controlados Muy bajaa,b,c,d tener poco a ningún efecto Total (RLT) Total (RLT) aleatorios [ECAs]) sobre el conteo total de leucocitos como parte de la 8.66 x 10 3/µL respuesta inflamatoria. La media No hay diferencias de respuesta efectos entre las Respuesta interv enciones. La inflamatoria: 550 Media IV -21.08 suplementación con inflamatoria: Proteína C (4 Ex perimentos ⨁◯◯◯ inmunonutrición podría Proteína C Reactiva 71.06 mg/dL (-22.34 a -19,83) controlados Muy bajaa,b,c,d tener poco a ningún efecto Reactiva (PCR) (PCR) aleatorios [ECAs]) sobre la proteína C reactiv a como parte de la 70.72 mg/dL respuesta inflamatoria. No hay diferencias de La media efectos entre las Respuesta respuesta interv enciones. La 401 Media inflamatoria: inflamatoria: IV 1.26 suplementación con (6 Ex perimentos ⨁◯◯◯ Linfocitos T Linfocitos T inmunonutrición podría controlados CD4 37.77 % (1.15 a 1.36) Muy bajaa,b,c,d tener poco a ningún efecto CD4 aleatorios [ECAs]) sobre el CD4 como parte 34.85 % de la respuesta inflamatoria. 74 Suplementación con inmunonutrición enteral comparado con Nutrición enteral estándar sin suplementación para disminuir el riesgo de complicaciones post operatorias infecciosas y la respuesta inflamatoria en pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales Paciente o población: Pacientes oncológicos adultos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales por cáncer gástrico y/o de colon primario sin metástasis Intervención: Suplementación con inmunonutrición enteral Comparación: Nutrición enteral estándar sin suplementación Efectos absolutos anticipados * (95% CI) Riesgo con Riesgo con Nutrición Suplementación enteral con Certeza de la estándar sin inmunonutrición Efecto relativ o № de participantes ev idencia Desenlaces suplementación enteral (95% CI) (estudios) (GRADE) Comentarios No hay diferencias de La media efectos entre las res puesta Media interv enciones. La Respuesta 1324 inflamatoria: IV -0.04 suplementación con (13 Ex perimentos inflamatoria: ⨁◯◯◯ Albúmina 17.6 g/L inmunonutrición podría controlados a,b,d Albúmina (ALB) (-0.11 a 0.04) Muy baja (ALB) tener poco a ningún efecto aleatorios [ECAs]) sobre el marcador de 17.26 g/L albumina como parte de la respuesta inflamatoria. El riesgo en el grupo de intervención (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y en el efecto relativo de la interv ención (y su intervalo de confianza del 95%). CI: Interv alo de confianza; RR: Razón de riesgo Grados de evidencia del GRADE Working Group Alta certeza: Estamos muy seguros de que el verdadero efecto se acerca al de la estimación del efecto Certeza moderada: Tenemos una confianza moderada en la estimación del efecto: es probable que el efecto real esté cerca de la estimación del efecto, pero ex iste la posibilidad de que sea sustancialmente diferente Certeza baja: Nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada: el efecto real puede ser sustancialmente diferente de la estimación del efecto. Certeza muy baja: Tenemos muy poca confianza en la estimación del efecto: Es probable que el efecto real sea sustancialmente diferente de la estimación del efecto Explicaciones a. En la may oría de estudios se detectaron alto riesgo de sesgo en el cegamiento y datos no reportados sobre las estrategias del cegamiento b. Sesgo de publicación c. Alta heterogeneidad no ex plicada d. Inconsistencia en los resultados 75 Tabla 6: Resumen de hallazgos del sistema GRADE para la evaluación de la fuerza de recomendación en los pacientes con cáncer gástrico y colon con tratamiento quirúrgico de inmunonutrición enteral Fuerza de Desenlaces Comentarios recomendación TRATAMIENTO QUIRÚRGICO RELACIONADO A LAS COMPLICACIONES POST OPERATORIA La suplementación con inmunonutrición enteral podría Complicaciones Débil para una reducir/tener poco a ningún efecto en complicaciones Infecciosas (CI) intervención infecciosas, pero la evidencia es incierta. Fuerza de Resultados Comentarios recomendación TRATAMIENTO QUIRÚRGICO RELACIONADO A LA RESPUESTA INFLAMATORIA La suplementación con inmunonutrición enteral podría Recuento Débil para una tener poco a ningún efecto en respuesta inflamatoria Leucocitario Total intervención con relación a los leucocitos totales , pero la evidencia (RLT) es muy incierta. La suplementación con inmunonutrición enteral podría Proteína C Reactiva Débil para una tener poco a ningún efecto en respuesta inflamatoria (PCR) intervención con relación a la Proteína C Reactiva, pero la evidencia es muy incierta. La suplementación con inmunonutrición enteral podría Débil para una tener poco a ningún efecto en respuesta inflamatoria Linfocitos T CD4 intervención con relación de linfocitos T CD4, pero la evidencia es muy incierta. La suplementación con inmunonutrición enteral podría Débil para una Albumina (ALB) tener poco a ningún efecto en respuesta inflamatoria intervención con relación albúmina, pero la evidencia es muy incierta. 76 Se realizaron modelos de efectos fijos y aleatorios, no se encontraron diferencias de robustes en las medidas globales ni en el análisis de sensibilidad, se presentan a continuación los resultados de los modelos de efectos fijos y pueden consultarse en anexo 24 los modelos de efectos aleatorios. Del total de los 18 artículos incluidos solo 14 estudios informaron para el evento de interés complicaciones infecciosas para los dos tipos de cáncer con las distintas pautas de intervención (pre y post quirúrgico). Los resultados demostraron que existe una diferencia en un menor riesgo de complicaciones infecciosas post operatorias entre los individuos a los que se les dio suplementación con inmunonutrición enteral en comparación con la nutrición enteral estándar (modelo de efectos fijos: RR 0.74 (IC 95%; 0,60 – 0,90), p = 0,003, I2 = 19%, calidad baja, figura 7). I N E a R s a R s a d E s T a E s T a M F d 5 CI M F d 5 CI Farreras 2005 1 30 4 30 2.4 0.25 0.03 , 2.11 orie 2006 0 33 5 34 3.2 0.09 0.01 , 1.63 Finco 2007 3 14 3 14 1.8 1.00 0.24 , 4.13 Okamoto 2009 2 30 8 30 4.8 0.25 0.06 , 1.08 Fujitani 2012 30 120 27 111 16.8 1.03 0.65 , 1.61 Liu 2012 5 28 6 24 3.9 0.71 0.25 , 2.05 Sorensen 2013 28 74 27 74 16.1 1.04 0.68 , 1.58 Marano 2013 4 54 11 55 6.5 0.37 0.13 , 1.09 hao 2013 4 37 5 36 3.0 0.78 0.23 , 2.67 Manzanares 2016 14 42 17 42 10.2 0.82 0.47 , 1.45 Moya 2016 13 122 29 122 17.3 0.45 0.25 , 0.82 Ida 2017 8 63 9 60 5.5 0.85 0.35 , 2.05 Ma 2018 0 17 2 17 1.5 0.20 0.01 , 3.88 Scisilo 2018 11 44 13 54 7.0 1.04 0.52 , 2.09 T a ( 5 CI) 0 0 100 0 0 0 0 0 0 Total events: 123 166 eterogeneity: Chi 15.98, df 13 (P 0.25) I 19 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: 2.93 (P 0.003) Favours experimental Favours control Test for subgroup differences: Not applicable Figura 7: Metaanálisis para complicaciones post operatorias infecciosas en todos los tipos de cáncer y modalidades terapéuticas. 77 Para el evento de interés respuesta inflamatoria en los valores leucocitarios. Los resultados demostraron que existe diferencia en los recuentos leucocitarios sanguíneos entre los individuos a los que se les dio suplementación con inmunonutrición enteral en comparación con la nutrición enteral estándar (modelo de efectos fijos: IV -1.29 (IC 95%, - 1.35 a -1.22), p = <0.00001, I2 = 100%, calidad baja, figura 8). I N E a M a d M a d d M a D T a M a D T a I F d 5 CI I F d 5 CI Li 2020 5.91 0.14 62 7.99 0.34 62 49.3 2.08 2.17 , 1.99 Ma 2018 8.16 3.08 17 8 2.97 17 0.1 0.16 1.87 , 2.19 Marano 2013 7.1 0.25 54 8.03 0.3 55 38.5 0.93 1.03 , 0.83 Moya 2016 8.97 4.04 122 8.89 4.1 122 0.4 0.08 0.94 , 1.10 Okamoto 2009 11.2 0.47 30 10.4 0.23 30 11.8 0.80 0.61 , 0.99 T a ( 5 CI) 5 100 0 1 1 5 1 eterogeneity: Chi 820.06, df 4 (P 0.00001) I 100 Test for overall effect: 39.29 (P 0.00001) 4 2 0 2 4 Test for subgroup differences: Not applicable Inmunonutrición Control Figura 8: Metaanálisis para la respuesta inflamatoria, bioquímicas; recuento leucocitario total en todos los tipos de cáncer y modalidades terapéuticas. En cuanto a las concentraciones séricas de proteína C reactiva. Los resultados demostraron que existe una diferencia de medias (modelo de efectos fijos: IV -21,08 (IC 95%, -22,35 a -19,83), p = <0,00001, I2 = 86%, calidad baja, figura 9). I N E a M a d M a d d M a dL D dL T a M a dL D dL T a I F d 5 CI dL I F d 5 CI dL Li 2020 53.94 3.08 62 75.37 4.05 62 98.3 21.43 22.70 , 20.16 Ma 2018 81.28 49.33 17 56.41 41.69 17 0.2 24.87 5.83 , 55.57 Moya 2016 64.03 82.73 122 61.12 94.66 122 0.3 2.91 19.40 , 25.22 Sorensen 2013 85 33.3 74 90 38.6 74 1.2 5.00 16.62 , 6.62 T a ( 5 CI) 5 5 100 0 1 0 1 eterogeneity: Chi 20.70, df 3 (P 0.0001) I 86 Test for overall effect: 32.90 (P 0.00001) 100 50 0 50 100 Test for subgroup differences: Not applicable Favours experimental Favours control Figura 9: Metaanálisis para la respuesta inflamatoria, bioquímicas; PCR en todos los tipos de cáncer y modalidades terapéuticas. 78 Los resultados en los valores porcentuales medios de la concentración de linfocitos T CD4 mostraron una diferencia de media con mayor concentración cuando los participantes recibieron inmunonutrición en comparación con la nutrición enteral estándar (modelo de efectos fijos: IV 1.26 (IC 95%, 1.15 – 1.36), p = <0.00001, I2 = 100%, calidad baja, figura 10). I N E a M a d M a d d M a D T a M a D T a I F d 5 CI I F d 5 CI Chen 2005 48.04 6.71 20 40.37 7.21 20 0.1 7.67 3.35 , 11.99 Feijo 2019 37.1 2.8 34 41.5 3.1 34 0.5 4.40 5.80 , 3.00 Finco 2007 51.75 4.01 14 52.25 4.76 14 0.1 0.50 3.76 , 2.76 Li 2020 41.99 0.58 62 34.87 0.87 62 15.5 7.12 6.86 , 7.38 Okamoto 2009 0.92 0.28 34 0.72 0.18 34 83.8 0.20 0.09 , 0.31 hao 2013 46.83 7.94 37 39.4 7.8 36 0.1 7.43 3.82 , 11.04 T a ( 5 CI) 01 00 100 0 1 1 15 1 eterogeneity: Chi 2375.37, df 5 (P 0.00001) I 100 Test for overall effect: 24.04 (P 0.00001) 10 5 0 5 10 Test for subgroup differences: Not applicable Favours experimental Favours control Figura 10: Metaanálisis para la respuesta inflamatoria, bioquímicas; CD4 en todos los tipos de cáncer y modalidades terapéuticas Para la concentración sérica de albúmina los resultados demostraron que no existía diferencia en su concentración entre los individuos a los que se les dio suplementación con inmunonutrición enteral en comparación con la nutrición enteral estándar (modelo de efectos fijos: IV -0.04 (IC 95%, -0.11 a 0.04), p = 0.31, I2 = 59%, calidad baja, figura 11). 79 I N E a M a d M a d d M a dL D dL T a M a dL D dL T a I F d 5 CI dL I F d 5 CI dL Farreras 2005 26.7 5.9 30 24 4.8 30 0.1 2.70 0.02 , 5.42 Chen 2005 36.05 2.95 20 35.26 2.96 20 0.2 0.79 1.04 , 2.62 orie 2006 3.2 0.3 33 3 0.4 34 19.8 0.20 0.03 , 0.37 Fujitani 2012 4.2 2.5 120 4.1 2.4 111 1.4 0.10 0.53 , 0.73 Liu 2012 31.8 3.6 28 31.3 2.7 24 0.2 0.50 1.22 , 2.22 Marano 2013 3.1 1.4 54 3 1.2 55 2.4 0.10 0.39 , 0.59 hao 2013 31.51 3.34 37 32.4 2.9 36 0.3 0.89 2.32 , 0.54 Moya 2016 3.01 0.48 122 3.03 0.63 122 28.6 0.02 0.16 , 0.12 Ida 2017 3.8 0.5 63 3.9 0.5 60 18.1 0.10 0.28 , 0.08 Klek 2017 40 4.2 45 38.6 4.7 54 0.2 1.40 0.35 , 3.15 Ma 2018 3.45 0.396 17 3.39 0.43 17 7.3 0.06 0.22 , 0.34 Feijo 2019 4.1 3.7 34 4.3 3.8 34 0.2 0.20 1.98 , 1.58 Li 2020 37.88 0.44 62 38.19 0.48 62 21.5 0.31 0.47 , 0.15 T a ( 5 CI) 5 5 100 0 0 0 0 11 0 0 eterogeneity: Chi 28.96, df 12 (P 0.004) I 59 Test for overall effect: 1.01 (P 0.31) 4 2 0 2 4 Test for subgroup differences: Not applicable Favours experimental Favours control Figura 11: Metaanálisis para la respuesta inflamatoria, bioquímicas; Albúmina en todos los tipos de cáncer y modalidades terapéuticas Los estudios de investigaciones ECA evaluados, referidos a pacientes con cáncer gástrico y de colon que recibieron inmunonutrición enteral pre y post quirúrgica, con relación a las complicaciones post operatorias dio como resultado que las complicaciones infecciosas presentan un nivel de certeza baja y una fuerza de recomendación fuerte para la intervención. Mientras que, con relación a las respuestas inflamatorias por recuento leucocitario total, PCR y CD4 presentaron un nivel de certeza muy baja y una fuerza de recomendación débil para la intervención. La información resumida de la medida del efecto para cada uno de los outcomes de interés debidos a la intervención se resumieron en la tabla 5 y 6. Por otro lado, el análisis de los trece estudios de investigaciones ECA que reportan el tratamiento con inmunonutrición enteral pre y post quirúrgico gástrico. Para el evento de interés complicaciones post operatoria 80 infecciosas se informaron en 2 estudios. Los resultados demostraron que no existía diferencia en el riesgo de complicaciones infecciosas post operatorias entre los individuos a los que se les dio suplementación con inmunonutrición enteral en comparación con la nutrición enteral estándar (modelo de efectos fijos: RR 0,85 (IC 95%; 0,56 – 1,31), p = 0,46, I2 = 70%, calidad baja, figura 12). Figura 12: Riesgo relativo de complicaciones infecciosas en el cáncer gástrico En cuanto a los marcadores bioquímicos inflamatorios se informaron en 6 estudios. Los resultados demostraron que no existen diferencias en las concentraciones séricas de la albúmina a los 5 días del post operatorio entre el grupo experimental en comparación con los controles (modelo de efectos fijos: IV 0,30 (IC 95%; -0,29 – 0,88), p = 0,32, I2 = 65%, calidad baja, figura 13). Figura 13: Albúmina en paciente con cáncer gástrico post operatorio 81 Los niveles sanguíneos de recuento leucocitario total mostraron diferencias significativas, con concentraciones menores en los sujetos que recibieron la suplementación de inmunonutrición enteral en comparación con la nutrición enteral estándar (modelo de efectos fijos: IV - 1,56 (IC 95%, -1,63 – -1.49), p < 0,00001, I2 = 100%, calidad baja, figura 14) Figura 14: Recuento leucocitario total en paciente con cáncer gástrico post operatorio La inspección visual de los gráficos de embudo (funnel plots) sugirieron riesgo de sesgo de publicación para los resultados en la respuesta inflamatoria; niveles de leucocitos y linfocitos. Mientras que no se observaron riesgo de sesgo de publicación para las complicaciones infecciosas, marcadores bioquímicos de respuesta inflamatoria como la albúmina, ver Anexo 10. 4.2 Efectos de las intervenciones a. Inmunonutrición enteral en el paciente con cáncer gástrico durante el pre y post quirúrgico La prescripción nutricional por vía oral durante 7 días de inmunonutrición con arginina (9,6 g/día), omega-3 (3,1 g/día) y nucleótidos (0,96 g/día) en pacientes con cáncer 82 gástrico en tratamiento pre quirúrgico demostró ser eficaz con respecto a las complicaciones post operatorias, pero no se reportó un efecto favorable con respecto a la respuesta inflamatoria (Anexo 25). Por otro lado, en la prescripción nutricional post quirúrgica de inmunonutrición enteral durante 7 días por yeyunostomía, con arginina (23 g/día), omega-3 (6,8 g/día) y nucleótidos (2,3 g/día) en pacientes con cáncer gástrico, el efecto fue favorable con respecto a las complicaciones post operatorias. Además, la prescripción nutricional de inmunonutrición enteral con arginina (23 g/día), omega-3 (6,7 g/día), glutamina (25 g/día) y nucleótidos (3,4 g/día) durante 5 a 9 días por yeyunostomía o SNY evidenció resultados favorables con respecto a la respuesta inflamatoria (Anexo 25). b. Inmunonutrición enteral en el paciente con cáncer de colon durante el pre y post quirúrgico La prescripción nutricional de inmunonutrición por vía oral durante 7 días (tratamiento pre quirúrgico) y 5 días (tratamiento post quirúrgico) con arginina (4 g/día), omega-3 (3 g/día) y nucleótidos (0,8 g/día) en paciente con cáncer de colon demostraron ser eficaces con respecto a las complicaciones post operatorias y la respuesta inflamatoria (Anexo 25). 83 VI. DISCUSIÓN La inmunonutrición oral o enteral basada en los inmunonutrientes arginina, glutamina, omega-3 y nucleótidos en pacientes oncológico con cirugía mayor gastrointestinal, han reportado resultados favorables en el paciente durante su pre y post operatorio (9,95). La recomendación 13 de grado B y de consenso (89 % de acuerdo) sugiere la administración de fórmulas con estos inmunonutrientes en el peri operatorio y en el post operatorio, en los pacientes con desnutrición sometidos cirugía mayor gastrointestinal, según la guía ESPEN de nutrición clínica en cirugía (18). En un estudio de revisión sistemática y metaanálisis realizado en pacientes quirúrgicos oncológicos con diferentes tipos de tumores (gástricos, pancreáticos, colorrectal, cabeza y cuello, esófago, hígado entre otros) se evaluó la eficacia pre quirúrgica de la inmunonutrición con arginina, nucleótidos y ácidos omega-3 mediante nutrición enteral o parenteral frente la nutrición estándar, durante 5 a 7 días con requerimiento energético de 25 a 30 kcal/Kg antes del acto quirúrgico (96). En este estudio, realizado por Yu y cols., se analizaron 61 investigaciones de tipo ECA con 5983 pacientes totales. De estos, 3186 pacientes en el grupo de inmunonutrición y 2797 pacientes en el grupo control. El resultado principal evidenció la disminución en el riesgo de complicaciones infecciosas post operatorias (RR 0,71; IC 95 %; 0,64 a 0,79; p<0,00001; I2=0%), infección de la herida post operatoria, infección del tracto respiratorio, infección del tracto urinario, sepsis, fuga anastomótica y estancia hospitalaria. Sin embargo, no se demostró el efecto respecto a las complicaciones infecciosas post operatorias por 84 cuadros de sepsis y en la mortalidad por causas asociadas al post operatorio (96) En otra revisión sistemática y metaanálisis, se consideró el reporte de pacientes pre quirúrgicos con diferentes canceres gastrointestinales, suplementados con omega-3, arginina y nucleótidos durante 5 días antes del acto quirúrgico. En este estudio, Adiamah y cols., analizaron 16 estudios de tipo ECA con 1387 pacientes oncológicos, de los cuales 715 pacientes son del grupo de inmunonutrición y 672 pacientes son del grupo control. Los autores reportaron efectos favorables con respecto a las complicaciones post operatorias (OR 0,52; IC 95 %; 0,38 a 0,71; p<0,0001; I2=16%), pero no hubo un efecto positivo ante el indicador de complicaciones no infecciosas, mortalidad y estancia hospitalaria en estos pacientes (66) Una investigación basada en revisión sistemática y metaanálisis, de Cheng y cols., analizó siete investigaciones de tipo ECA incluyó a 583 pacientes con canceres gástrico sometido a tratamiento de gastrectomía total suplementados por omega-3, arginina, glutamina y nucleótidos durante el manejo pre o post quirúrgico (61). Se evidenciaron efectos favorables con respecto a las complicaciones post operatorias (3 ECA, 229 participantes, RR 0,29; IC 95 %; 0,14 a 1,60; p=0,001; I2=0%) y la respuesta inmune, aumentando los linfocitos T CD4+ (3 ECA,159 participantes, DME 0,99; IC 95 %; 0,65 a 1,33; p<0,00001; I2=0%). Teniendo como antecedentes estos estudios, nuestra investigación realizó una búsqueda bibliográfica, con respecto al tema de investigación, en las bases de datos Medline a través de Ovid, Cochrane 85 (Central), Scopus, Web of Science y EMBASE. Adicionalmente se realizó la búsqueda en los motores como Google Académico y Trip Data. Esta búsqueda identificó a 1602 artículos, de los cuales se seleccionaron 18 ECA que cumplieron los criterios de inclusión y la metodología de la guía del manual Cochrane, adicionalmente se consideró la guía PRISMA 2020. Todos los artículos son de grupos fuera del Perú: uno sudamericano (5,5 %), nueve asiáticos (50 %) y ocho europeos (44,5 %). Luego de ser analizados, estos artículos respondieron a la pregunta de investigación respecto a la inmunonutrición oral o enteral de los pacientes oncológicos gástricos y de colon. Hallazgos En la terapéutica basada en inmunonutrición oral pre quirúrgica de pacientes con cáncer gástrico, se evidenció con relación a las complicaciones post operatorias un efecto favorable con respecto al análisis de los tres estudios de investigaciones ECA evaluados. Se tuvo en cuenta el riesgo de sesgo, las consideraciones de recursos económicos, la preferencia de los pacientes, la calidad de la evidencia y el balance riesgo/beneficio (97). La prescripción nutricional basada en una inmunonutrición oral con 750 ml de fórmula por día (1,28g de arginina, 0,41 g de omega-3 y 0,12 g de nucleótidos por cada 100 ml de la fórmula), administrada durante 7 días de conjunto con la dieta oral a una población de 60 pacientes hospitalizados (GE:30 pacientes / GC:30 pacientes) con cáncer gástrico, tiene efecto positivo en relación a la disminución de las complicaciones post operatorias por infecciones. Esto según el estudio de investigación 86 ECA de Okamoto y cols. en Japón (GE 7 % vs GC 28 %; p=0,039) durante 7 días en el manejo pre quirúrgico (80). Lo anterior está en correspondencia con la guía práctica de ESPEN de nutrición clínica en cirugía. El ítem N°17 de la guía es de grado de recomendación “A” y según la clasificación de la fuente del consenso es “fuerte consenso” con un 97 % de acuerdo de los participantes; mientras que el ítem N°18 es de grado de recomendación “0 / GPP” (experiencias clínicas) y según la clasificación de la fuente del consenso es de “acuerdo mayoritario” con un 64 % de acuerdo de los participantes (Anexo 26 y 27). Estos mencionan que se debe dar una prescripción nutricional prequirúrgica basado en la suplementación nutricional oral de arginina, ácidos grasos omega-3 y nucleótidos, durante 5 a 7 días antes del acto quirúrgico, en pacientes con neoplasias que tendrán una cirugía abdominal mayor (18). Sin embargo, en este tipo de pacientes no hay un efecto favorable con respecto a la disminución de complicaciones infecciosas del sitio quirúrgico o cualquier complicación post operatoria (ej. fuga de anastomótica o dehiscencia de la herida operatoria), ni disminuye la estancia hospitalaria, ni se modifica la respuesta inflamatoria expresada como leucocitosis, aumento de la concentración de albumina o disminución de la concentración de la PCR (79,81). En la terapéutica con inmunonutrición enteral en pacientes con cáncer gástrico para tratamiento post quirúrgico, se evidenció con relación a las complicaciones post operatorias se un efecto favorable. Pero, por otro lado, en relación a la respuesta inflamatoria se evidencio un efecto bajo para su intervención. Esta información corresponde a siete estudios ECA 87 evaluados en esta revisión sistemática con metaanálisis según su riesgo de sesgo, consideraciones de recursos económicos, preferencia de los pacientes, calidad de la evidencia y balance riesgo/beneficio (97) La suplementación de inmunonutrición enteral por sonda de alimentación de yeyunostomía (dosis inicial de 240 ml o 10 ml/h de fórmula por día; dosis final de 1560 a 1920 ml o 65 a 80 ml/h de fórmula por día) que contiene 1,2 g de arginina, 0,35 g de omega-3 y nucleótidos de 0,12 g por 100 ml de fórmula tiene un efecto positivo en relación a las complicaciones post operatorias. Esta prescripción nutricional se inició entre las 6 a 18 horas después de la operación y se administró durante 7 días en el post operatorio como única alimentación, en una población conformadas por dos estudios de investigación ECA de 169 pacientes con esta patología hospitalizados (GE:84 pacientes / GC:86 pacientes) (86,88). Según Marano y cols., en Italia, la prescripción enteral durante 7 días del post operatorio disminuyó tanto las complicaciones infecciosas en la población adulta mayor (GE 7,4 % vs GC 20 %; p=0,041), como las complicaciones relacionadas a la fuga anastomótica (GE 3,7 % vs GC 7,3 %; p=0,045) (86). Por su parte, Farreras y cols., en España, al suplementar arginina, omega-3 y nucleótidos por yeyunostomía durante 7 días en el post operatorio (GE 6,7 % vs GC 30 %; p=0,01) disminuyeron las complicaciones en la cicatrización de la herida (GE 0 % vs GC 26,7 %; p=0,005) (88). La guía práctica de ESPEN de nutrición clínica en cirugía, en su ítem N° 24, grado de recomendación “A” y según la clasificación de la fuente del consenso es “fuerte consenso” con un 97 % de acuerdo de los 88 participantes, mientras que el ítem N° 25 de grado de recomendación “GPP” (experiencias clínicas) y según la clasificación de la fuente es de “consenso” con un 85 % de acuerdo de los participantes, menciona que se debe dar una prescripción nutricional post quirúrgica basado en la suplementación nutricional enteral dentro de las primeras 24 horas posteriores al actor quirúrgico, comenzando con una dosis de 10 ml y como máximo 20 ml/h e ir aumentando la velocidad según la tolerancia intestinal de cada paciente durante 5 a 7 días en el post operatorio (18). La revisión sistemática con metaanálisis en red realizada por Song y cols., en China, incluyó 11 estudios ECA y 840 pacientes con cáncer gástrico. El análisis reportó que la inmunonutrición enteral con una combinación de arginina, nucleótidos y omega-3 (combinación 1), o de arginina, omega-3 y glutamina (combinación 2) tienen un efecto positivo con respecto a las complicaciones post operatorias. Ambas combinaciones reducen significativamente las complicaciones infecciosas (combinación 1: 7 ECA, RR 0,37; IC 95 %; 0,22 a 0,63) y la combinación 2 (combinación 2: 1 ECA, RR 0,22; IC 95 %; 0,05 a 0,94), y la estancia hospitalaria (combinación 1: 5 ECA, DM -0,58; IC 95 %; - 0,98 a – 0,17) y para la combinación 2 (combinación 2: 1 ECA, DM -0,69; IC 95 %; - 1,22 a – 1,07) (98) . Otros estudios de investigación de tipo ECA realizados tanto por Scislo y cols. en Polonia, con la suplementación de inmunonutrición enteral de ácidos grasos poliinsaturados, arginina, nucleótidos, como por Liu y cols., en China, con una suplementación de inmunonutrición enteral de arginina con nucleótidos, no reportaron efectos favorables respecto a la 89 disminución de la estancia hospitalaria (85,90) ni la disminución de la mortalidad temprana de estos pacientes (85). Por otro lado, el tratamiento con inmunonutrición enteral (dosis inicial de 384 ml o 16 ml/h de fórmula por día; dosis final de 1560 a 1920 ml o 65 a 80 ml/h de fórmula por día) por SNY o yeyunostomía con 0,17g a 1,2 g de arginina, 0,1 g a 0,35 g de omega-3, 0,4 g a 1,3 g de glutamina y 0,12 g a 0,18 g de nucleótidos por 100 ml de fórmula, evidenció un efecto positivo en relación a la respuesta inflamatoria. Esta prescripción nutricional se inició entre las 12 horas a 5 días después de la operación y duró entre 5 a 9 días, como única alimentación, en una población de 218 pacientes con cáncer gástrico hospitalizados (GE:110 pacientes / GC:108 pacientes), incluidos en 3 estudios de investigación ECA (84,88,89). La suplementación enteral en post operatorio disminuyó la concentración del TNF-α, según los estudios de Li y cols., en China, con arginina, glutamina, omega-3 y nucleótidos por SNY (GE: 8,09 ± 0,18 pg /ml vs GC: 9,30 ± 0,43 pg/mL; p=0,02) durante 5 días (84), y por Chen y cols., con arginina y glutamina por SNY (GE: 320,59 ± 83,44 pg/mL vs GC: 439,74 ± 98,17 pg/mL; p<0.01, durante 9 días (89). También disminuyeron los niveles de: PCR (GE:53,94 ± 3.08 mg/L vs GC:75,37 ± 4,05 mg/L; p<0,001) (84); IL-6 (GE: 411,13 ± 124,79 pg/mL vs GC: 519,33 ± 122,89 pg/mL; p< 0,01) (89); y el recuento total linfocitario (RTL) (GE: 2497±2090 células vs GC: 1672±649 células; p = 0,026) (88). La revisión sistemática con metaanálisis realizada por Song y cols., en China, conformada por 9 estudios de tipo ECA y 785 pacientes, se reportó que la inmunonutrición enteral en estos tipos de pacientes con 90 cáncer gástrico modula la respuesta inflamatoria, al incrementar los linfocitos T CD4+ (5 ECA,159 participantes, DME 0,81; IC 95 %; 0,53 a 1,09; p<0,00001; I2=0 %), CD3+ (2 ECA, DME 0,68; IC 95 %; 0,21 a 1,15; p=0,005; I2=0 %), la razón CD4/CD8 (4 ECA, DM 0,56; IC 95 %; 0,12 a 1,01; p=0,01; I2=88 %), y los anticuerpos de tipo IgA (3 ECA, DM 0,31; IC 95 %; 0,12 a 0,51; p=0,002; I2=0 %), IgG (5 ECA, DM 1,50; IC 95 %; 0,73 a 2,28; p=0,0001; I2=62 %), e IgM (5 ECA, DM 0,22; IC 95 %; 0,06 a 0,39; p=0,009; I2=73 %). Por otra parte, se reduce la IL-6 (2 ECA, DM -98,22; IC 95 %; -156,16 a – 40.28; p=0,0009; I2=0 %), el TNF-α (2 ECA, DM -118,29; IC 95 %; -162,00 a – 74,58; p<0,00001; I2=0 %), y las células Natural Killer (NK) (2 ECA, DM 2,35; IC 95 %; 0,66 a 4,05; p=0,007; I2=0 %), sugiriendo un efecto anti-inflamatorio (99). Otro estudio que respalda lo mencionando anteriormente, es la revisión sistemática realizado por Yanok y cols. conformada por nueve artículos de tipo ECA, siete de ellos sobre el tratamiento post operatorio con inmunonutrición enteral y los otros dos artículos sobre el tratamiento pre quirúrgico con inmunonutrición oral. La terapia con arginina, glutamina, omega-3 y nucleótidos, tanto pre y post quirúrgico, redujo la incidencia de complicaciones infecciosas y la estancia hospitalaria (100). Por otro lado, no se reportó un efecto favorable en relación al aumento de albumina, el cual sirvió como marcador de la respuesta inflamatoria en el tratamiento en estos tipos de pacientes. Esto pudo deberse a lo manifestado por ASPEN en el año 2021, que menciona que las proteínas viscerales como la albumina y prealbúmina que son proteínas de fase aguda negativa (proteínas no sintetizadas a nivel hepático en la fase 91 aguda), esta estréchame relacionada con respecto al estado inflamatorio de estos pacientes hospitalizados crónicos y que no se deben utilizarse como marcadores nutricionales. (101,102) Esto se respalda con el estudio de revisión sistemática con metaanálisis por Rinninella y cols., en Italia, donde se reportó que las proteínas de fase aguda negativa evaluados desde el día 1 hasta el día 7 del post operatorio, de 25 estudios de tipo ECA, da como resultado que la influencia sobre la albúmina (4 ECA,390 participantes, DME 0,03; IC 95 %; - 0,21 a 0,28; p=0,80; I2=0 %), la prealbúmina (3 ECA, DME 0,45; IC 95 %; - 0,07 a 0,97; p=0,09; I2=60 %) y la transferrina (4 ECA, DME 0,08; IC 95 %; - 0,16 a 0,33; p=0,50; I2=0 %) no es estadísticamente significativa. O sea, no mostraron un efecto positivo respecto a la respuesta inflamatoria, al comparar la inmunonutrición enteral y la nutrición enteral estándar, en relación a las proteínas séricas evaluadas, en pacientes con cáncer gástrico.(103) En la inmunonutrición enteral en pacientes con cáncer de colon, tratamiento pre y post quirúrgico, se evidenció un efecto bajo para su intervención con relación a las complicaciones post operatorias y a la respuesta inflamatoria, considerando el análisis de los tres estudios ECA evaluados según su riesgo de sesgo, consideraciones de recursos, preferencia de los pacientes, calidad de la evidencia y balance riesgo/beneficio (97). Este tratamiento de inmunonutrición oral pre quirúrgico y post quirúrgico (400 ml de fórmula / día por vía oral) contiene 1 g de arginina, 0,77 g de omega-3 de y 0,2 g de nucleótidos por cada 100 ml de fórmula. Esta prescripción nutricional se dio en conjunto con 92 una dieta oral, durante 7 días en el pre quirúrgico y durante 5 días en el post quirúrgico, en una población de 244 pacientes hospitalizados (GE: 122 pacientes / GC:122 pacientes) con cáncer de colon (104). Por otro lado, se reportó un efecto positivo en relación a las complicaciones post operatoria. Esta suplementación nutricional oral disminuyó las complicaciones relacionadas a la infección del sitio quirúrgico (GE: 5,7 % vs GC: 17,2 %; RR 0,293, IC 0,119 – 0,717; p= 0,005) y disminuyó las complicaciones relacionadas a la incisión superficial y profunda (GE: 5,7 % vs GC: 16,4 %, RR 0,310, IC 0,126 – 0,764; p= 0,005). Estos resultados corresponden a un estudio de investigación de Moya y cols., en España, donde se utilizó un suplemento con arginina, omega-3 y nucleótidos, por vía oral, durante el pre quirúrgico y post quirúrgico en una población adulta mayor (58). En este mismo estudio, además de utilizarse la inmunonutrición enteral, se implementó en su terapia quirúrgica un programa de recuperación mejorada después de la cirugía o “Enhanced Recovery After Surgery” (ERAS) (105), el cual constituye un protocolo de medidas durante el pre operatorio, intra operatorio y post operatorio, el cual es recomendado por la guía de ESPEN de nutrición clínica en cirugía (18) y la guía de ESPEN de nutrición en cáncer según el bloque de cirugía oncológica (9). En un estudio de investigación por Riveros y cols., en Paraguay, utilizaron este protocolo ERAS adaptado (PEA) en el Instituto Nacional del Cáncer (INCAN) en pacientes quirúrgicos de cáncer de colorrectal, demostrando en el post operatorio un incremento en el porcentaje de linfocitos (PEA: 10,94 % vs PC: 9,94 %) y una disminución de la glicemia (PEA: 126,19 93 mg/dl vs PC: 143 mg/dl) frente al protocolo convencional en estos tipos de pacientes (106). En tres estudios de investigación ECA realizados por Moya y cols. (58), Manzanares y cols.(60) y Finco y cols.(92) no se evidenció un efecto favorable con respecto a la disminución de las complicaciones mayores (fuga anastomótica), o las complicaciones menores (infección de la herida, flebitis, bacteriemia e infección del tracto urinario) y de la estancia hospitalaria de pacientes con cáncer de colon. Sin embargo, el estudio de investigación con diseño de cohorte prospectiva de Thomsen y cols., en Estados Unidos, informó que la suplementación con inmunonutrición oral (arginina, omega-3 y nucleótidos) de 711 ml/día durante 5 días, antes del acto quirúrgico, redujo los días de estancia hospitalaria de los pacientes con cáncer de colon (107). En un ECA doble ciego y multicéntrico realizado por Peters y cols., en Holanda, con paciente sometidos a cirugía colorrectal, se reportó que la suplementación de inmunonutrición por SNY con la fórmula de nutrición enteral enriquecida con omega-3 durante el tratamiento pre operatorio (3 horas antes de la operación), perioperatorio (durante el acto quirúrgico) y post operatorio (6 horas después de la operación) según el protocolo ERAS, no tuvo efecto significativo sobre las complicaciones post operatorias, como íleon post operatoria (GE: 28 % vs GC: 22 %; RR 1,09; IC 95 %; 0,95 a 1,25; p=0,24) o fuga anastomótica (GE: 9 % vs GC: 8 %; RR 1,01; IC 95 %; 0,94 a 1,09; p=0,81) (65). Por otro lado, se reportó un efecto positivo en relación a la respuesta inflamatoria. La suplementación nutricional oral, durante el pre y post 94 operatorio, con arginina, omega-3 y nucleótidos favoreció el aumento del número de linfocitos (GE: 1,69 ± 1,10 mg/dL vs GC: 1,36 ± 0,80 mg/dL; p=0,023), según el estudio de investigación en España por Moya y cols., en una población adulta mayor. Pero no se reportó efectos favorables con respecto al aumento del número de leucocitos, aumento del nivel de albumina o disminución de la proteína C reactiva (PCR). (104) La presente revisión sistemática con metaanálisis recopiló y resumió los resultados de las investigaciones clínicas relacionadas con el efecto de la inmunonutrición enteral, con el fin de proporcionar una calidad de evidencias alta sobre la eficacia de esta intervención en pacientes oncológicos hospitalizados por cirugías mayores gastrointestinales. Reportando así un nivel de certeza baja y una fuerza de recomendación débil para los resultados de complicaciones post operatorias por infecciones (RR 0.74 IC 95%; 0.60-0.90, p=0.003; I2=12%) para el tratamiento con inmunonutrición enteral, aplicada a pacientes con cáncer gástrico y colon. Pero con relación a las modificaciones de la respuesta inflamatoria para los resultados de recuento leucocitario total, proteína C reactiva y linfocitos T CD4, se reportó un nivel de certeza muy baja y una fuerza de recomendación débil. Por ende, nuestro estudio estas respaldado desde el punto de vista metabólico por los resultados dados por D’Ignazio en 2020, que menciona que la suplementación enteral con inmunonutrientes (arginina, omega 3 y nucleótidos) durante siete días antes de la cirugía en paciente con cáncer de gástrico y/o colon, reportan tener un impacto favorable en 95 el microambiente tumoral, activando la vía inflamatoria, en términos de respuesta humoral y celular (43). En esta investigación se basa en el análisis inmunohistoquímico de los cortes histológicos evaluados durante la biopsia preoperatoria y después de la extracción de la muestra quirúrgica, donde en este último se reportó que en las estructuras inmunofenotifica de las células inmune en el microambiente tumoral evaluado de las piezas quirúrgicas, presentaron un mayor número de linfocitos T citotóxicos y T auxiliares, pero así mismo se obtuvo un menor número de linfocitos que presentaban un fenotipo de agotamiento (linfocitos CD8 y PD-1 positivos) y de fenotipo regulador (linfocitos CD4 y FOX-P3) en comparación con lo mostrado en la biopsia preoperatoria (43). Por otro lado, se demostró que es más eficaz el tratamiento en conjunto de la inmunonutrición enteral conformado por arginina, nucleótidos y omega-3 en comparación de dar el tratamiento de manera individual de estos inmunonutrientes (65,81). Actualmente, no se puede dar una recomendación exacta, porque la evidencia es escaza sobre el tratamiento de su prescripción individual de los inmunonutrientes durante la terapia pre y post quirúrgica en paciente con cáncer gástrico o de colon. Todos estos criterios se respaldan por ESPEN en los ítems que abarca del N°11 al N°13 (18) de la guía de nutrición clínica en cirugía y el ítem N° 25 (9) de la guía de nutrición clínica en el cáncer. Por último, esta investigación servirá de insumo para el diseño de una guía de práctica clínica basada en evidencias científicas con respecto a la inmunonutrición enteral, cuya finalidad será complementar los 96 protocolos establecido en los hospitales a nivel nacional para reducir las complicaciones post operatorias y las alteraciones sobre la respuesta inflamatorias en los pacientes oncológicos sometidos a cirugías mayores gastrointestinales. LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS REVISADOS Se pudo observar que los artículos ECA evaluados presentaron moderadamente un riesgo incierto y alto riesgo de sesgo con respecto al cegamiento de los participantes y del personal de estudio. Esto podría generar un bajo grado de error sistemático (108,109). Por otro lado, cada estudio evaluado ECA reportó algunas diferencias clínicas, metodológicas y estadísticas (108,109). Por ende, esto generaría la limitación de no poder analizar por igual a todos los artículos ECA seleccionados, solo se evaluarán por igual a algunos que tengas similitud entre sí y se encontró alta heterogeneidad entre los estudios evaluados. LIMITACIONES DE LA REVISIÓN SISTEMÁTICA CON METANALISIS Se determino como primera limitante al posible sesgo de publicación observado en funnel plots en los desenlaces secundarios. Por otro lado, como segunda limitante, en este trabajo solo se incluyeron publicaciones de estudios ECA cuyo texto completo está disponible, en inglés, español y portugués. En consecuencia, algunos trabajos valiosos desde el punto de vista de su aporte científico se quedaron fuera de este análisis crítico de la revisión sistemática con metaanálisis. La tercera limitación fue que no se especificó el promedio de requerimiento nutricional energético, promedio del requerimiento 97 proteico, el promedio del peso corporal y el promedio de índice de masa corporal de los pacientes oncológicos quirúrgicos suplementados con inmunonutrientes enterales de cada ECA evaluada, debido a que los estudios incluidos carecían de esta información. La cuarta limitación fue un análisis de sensibilidad limitado que requiere un análisis a profundidad para evaluar la robustez de las medidas de efecto global y evaluar las causas plausible de heterogeneidad entre los estudios. La quinta limitación fue que los metaanálisis de los objetivos secundarios con pocos estudios ECA evaluados, presentaron una alta heterogeneidad, pero se tomó la decisión de evaluarlos advirtiendo claramente sus limitaciones analíticas y de interpretación (110). La sexta limitación fue que no se realizó un análisis por subgrupos en los metaanálisis de los outcomes primarios que tuvieron intervenciones muy diferentes con relación a los inmunonutrientes enterales (glutamina, omega 3, arginina y nucleótidos) por la limitada cantidad de estudios que evaluaran de forma uniforme los desenlaces de interés de la revisión sistemática con metaanálisis. 98 VII. CONCLUSIONES 1. La inmunonutrición enteral con arginina, omega-3, glutamina y nucleótidos en paciente con cáncer gástrico y/o colon en tratamiento pre y post operatorio, disminuye las complicaciones post operatorias por infecciones, con un nivel de certeza baja y una fuerza de recomendación débil para una intervención. 2. La inmunonutrición enteral con arginina, omega-3, glutamina y nucleótidos en paciente con cáncer gástrico y/o colon en tratamiento pre y post operatorio, modifican los cambios bioquímicos en la respuesta inflamatoria de la proteína C reactiva, recuento leucocitario total y linfocitos T CD4, con un nivel de certeza muy baja y una fuerza de recomendación débil para una intervención. 3. Existe una cantidad limitada de ensayos clínicos que abordan la inmunonutrición con arginina, glutamina, omega-3 y nucleótidos, por vía enteral, en pacientes con cáncer gástrico o de colon por lo cual los hallazgos son heterogéneos y presentan un riesgo de sesgo de bajo a moderado. 4. El reporte de mortalidad y efecto secundarios de la intervención fue trivial en los estudios evaluados en la revisión sistemática con metaanálisis. 99 VIII. RECOMENDACIONES 1. El monitoreo nutricional debe ser parte de la rutina de los pacientes con cáncer gástrico o de colon en tratamiento de cirugía mayor con presencia de complicaciones post operatorias y alteraciones en el sistema inmune. Por ende, para que estos cambios puedan dar resultados positivos con relación al estado nutricional deben ser suplementados con inmunonutrientes como arginina, glutamina, omega-3 y nucleótidos durante el pre y post operatorio, teniendo en cuenta la dosis y duración de la terapia nutricional. 2. Se propone ejecutar más estudios de investigación de tipo ensayos clínicos aleatorizados, para así realizar futuros análisis de revisiones sistemáticas o de metaanálisis sobre el tema de inmunonutrición enteral en pacientes oncológicos, en especial en el Perú y América del Sur, porque no se han encontrado estudios con respecto a la mejoría del estado nutricional por la suplementación de inmunonutrientes en estos tipos de pacientes. 3. Podría ser un tratamiento en estos tipos de pacientes el trabajo multidisciplinario en salud, cuya finalidad es tener un mayor impacto y resultados estadísticamente significativos con respecto a las prescripciones de la inmunonutrición enteral en los pacientes oncológicos durante su tratamiento quirúrgico. 100 XI. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. International Agency for Rearch on Cancer. All cancers Source: Glocan 2020 - World Health Organization [Internet]. 2020 [citado 7 de agosto de 2021]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39 - All-cancers-fact-sheet.pdf 2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. noviembre de 2018;68(6):394-424. 3. International Agency for Research on Cancer. Peru Source : Globocan 2020 - World Health Organization [Internet]. 2020 [citado 8 de agosto de 2021]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/604-peru-fact- sheets.pdf 4. Vallejos-sologuren CS, Aguilar-cartagena A, Flores-flores CJ. Situacion del cancer en el Perú. Diagnóstico. 2020;52(2):77-85. 5. Ocón Bretón MJ, Luengo Pérez LM, Virizuela JA, Álvarez Hernández J, Jiménez Fonseca P, Cervera Peris M, et al. Nutritional support and parenteral nutrition in cancer patients: An expert consensus report. Endocrinol Diabetes Nutr. 2018;65(xx):17-23. 6. Vargas-Arce Y, Abarca-Gómez L. Prevalencia de la caquexia oncológica en pacientes a nivel de atención primaria: un enfoque paliativo. Acta Med Costarric. 2016;58(4):171-7. 101 7. Diego B, Huata Vilca A. Valoracion nutricional y su repercusion post operatoria mediata en pacientes sometidos a cirugia por volvulo de sigmoides, HRMNB agosto - diciembre 2017. [PUNO]: UNIVERSIDAD NACIONAL DEL ALTIPLANO; 2017. 8. Correa J, Figueroa J, Castaño R, Madrid J, Calle M, Sanbria A. Principios de cirugía oncológica. Rev Colomb. 2016;31:185-96. 9. Muscaritoli M, Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, et al. ESPEN practical guideline: Clinical Nutrition in cancer. Clinical Nutrition [Internet]. 2021;40(5):2898-913. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2021.02.005 10. Cárdenas D, Bermúdez C, Echeverri S, Pérez A, Puentes M, López L, et al. Cartagena declaration. The international declaration on the right to nutritional care and the fight against malnutrition. Nutr Hosp. 1 de julio de 2019;36(4):974-80. 11. Weimann A, Braga M, Carli F, Higashiguchi T, Hübner M, Klek S, et al. ESPEN guideline: Clinical nutrition in surgery. Clinical Nutrition [Internet] . 2017;36(3):623-50. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.clnu.2017.02.013 12. Bejarano Rosales M. Analisis comparativo de las guias de la ESPEN y la Academia de Nutricion y Dietetica Americana sobre cuidado nutricional del paciente con cancer publicadas en 2017. Revista de la Asocición Colombiana de Nutrición Clínica. 2019;2:29-41. 102 13. José Martins Gonçalves T, Mika Horie L, Elisa Adami Batista Gonçalves S, Kelly Bacchi M, Chiconelli Bailer M, Gonzalez Barbosa-Silva T, et al. Diretriz BRASPEN de terapia nutricional no envelhecimento. 2019; 14. César P, De La Torre A, Wally BCotrina, MEsther RDenegri SJoel ECadillo AAntonia D, Castillo PCastillo, JLázaro E, et al. Nutricionista Clínico : Un profesional del salud imprescindible en tiempos de COVID - 19. 2020. 15. Carlos Cuya Mamani. Inmunonutricion en la salud y la enfermedad. Revista Ciencias y Desarrollo . 2015;19:84-8. 16. Singer P, Blaser AR, Berger MM, Alhazzani W, Calder PC, Casaer MP, et al. ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit. Clinical Nutrition. 2019;38(1):48-79. 17. Bermúdez C, Sanabria Á, Ayala J, Becerra A, Chona M, Colpas L, et al. Inmunonutrición perioperatoria. Consenso de la Asociación Colombiana de Nutrición Clínica. Revista de Nutrición Clínica y Metabolismo. 2019;2(1):15-28. 18. Weimann A, Braga M, Carli F, Higashiguchi T, Hübner M, Klek S, et al. ESPEN practical guideline: Clinical nutrition in surgery. Clinical Nutrition. 1 de julio de 2021;40(7):4745-61. 19. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso nacional de nutrição oncológica. 2016;2:1-114. 20. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso nacional de nutrição oncológica. 2015;1:1-186. Disponible en: www.inca.gov.br 103 21. Wally B, Cotrina M, Esther R, Denegri S, Cadillo JA, Castillo MP, et al. Prevalencia del riesgo de desnutrición y situación de la terapia nutricional en pacientes adultos hospitalizados en Perú. Revista de Nutricion Clinica y Metabolismo [Internet]. 2020;3:1-18. Disponible en: https://doi.org/10.35454/rnmc 22. Heffernan DS, Evans HL, Huston JM, Claridge JA, Blake DP, May AK, et al. Surgical Infection Society Guidance for Operative and Peri-Operative Care of Adult Patients Infected by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Surg Infect (Larchmt). 1 de mayo de 2020;21(4):301-8. 23. Rubino F, Cohen R V, Mingrone G, le Roux CW, Mechanick JI, Arterburn DE, et al. Bariatric and metabolic surgery during and after the COVID-19 pandemic: DSS recommendations for management of surgical candidates and postoperative patients and prioritisation of access to surgery. Lancet Diabetes Endocrinol. 1 de julio de 2020;8(7):640-8. 24. Riveros M, González L, Duré2duré2 Z, Villalba W, Encina W, Arandia J, et al. Efecto de los protocolos perioperatorios de recuperacion mejorada y convencional sobre la glicemia y el procentaje de linfocitos en pacientes con cancer colorrectal en el Instituto Nacional del Cancer «Prof.Dr.Manuel Riveros». Cir parag. 2019;44:19-23. 25. Evans DC, Martindale RG, Kiraly LN, Jones CM. Nutrition Optimization Prior to Surgery. Nutrition in Clinical Practice. 17 de febrero de 2014;29(1):10-21. 104 26. Zhang B, Najarali Z, Ruo L, Alhusaini A, Solis N, Valencia M, et al. Effect of Perioperative Nutritional Supplementation on Postoperative Complications—Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gastrointestinal Surgery. 6 de agosto de 2019;23(8):1682-93. 27. Bermúdez C, Sanabria Á, Ayala J, Becerra A, Chona M, Colpas L, et al. The Consensus of the Colombian Clinical Nutrition Association. 2019. 28. Sánchez C. Conociendo Y Comprendiendo La Célula Cancerosa: Fisiopatología Del Cáncer Knowing and Understanding the Cancer Cell: Physiopathology of Cancer. Revista Médica Clínica Las Condes. 2013;24(4):553-62. 29. Tipos de cáncer | Centros para el control y la prevencion de enfermedades (CDC) [Internet]. [citado 26 de febrero de 2022]. Disponible en: https://www.cdc.gov/spanish/cancer/kinds.htm 30. Casciato D, Territo M. Manual de Oncología Clínica [Internet]. 7.a ed. Casciato D, Territo M, editores. Vol. 1, 7 edicion . 2012 [citado 26 de febrero de 2022]. 1-928 p. Disponible en: https://www.edicionesjournal.com/Papel/9788415684060/Manual+de+On colog%C3%ADa+Cl%C3%ADnica+-+7%C2%BA+Ed 31. Paredes Terrones X, Pérez-Agüero C, Runzer-Colmenares FM, Parodi JF. Factores asociados a complicaciones quirúrgicas en pacientes adultos mayores con neoplasias gastrointestinales del Centro Médico Naval. Horizonte Médico (Lima). 2020;20(1):45-53. 105 32. Sánchez AC, Papapietro K v. Nutrición perioperatoria en protocolos quirúrgicos para una mejor recuperación postoperatoria (Protocolo ERAS) Perioperative nutrition in ERAS Protocols. Vol. 145, Rev Med Chile. 2017. 33. Zhu L, Zhu X, Wu Y. Effects of Glucose Metabolism, Lipid Metabolism, and Glutamine Metabolism on Tumor Microenvironment and Clinical Implications. Vol. 12, Biomolecules. MDPI; 2022. 34. Xiao D, Zeng L, Yao K, Kong X, Wu G, Yin Y. The glutamine-alpha- ketoglutarate (AKG) metabolism and its nutritional implications. Vol. 48, Amino Acids. Springer-Verlag Wien; 2016. p. 2067-80. 35. Yoo HC, Yu YC, Sung Y, Han JM. Glutamine reliance in cell metabolism. Vol. 52, Experimental and Molecular Medicine. Springer Nature; 2020. p. 1496-516. 36. Zhu L, Hu X, Jin H. Effect of glutamine metabolism on chemoresistance and its mechanism in tumors. Vol. 50, Zhejiang da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Zhejiang University. Medical sciences. NLM (Medline); 2021. p. 32-40. 37. Leone RD, Zhao L, Englert JM, Sun IM, Oh MH, Sun IH, et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion. Science (1979). 22 de noviembre de 2019;366(6468):1013-21. 38. Li T, Le A. Glutamine metabolism in cancer. En: Advances in Experimental Medicine and Biology. Springer New York LLC; 2018. p. 13-32. 106 39. Cluntun AA, Lukey MJ, Cerione RA, Locasale JW. Glutamine Metabolism in Cancer: Understanding the Heterogeneity. Vol. 3, Trends in Cancer. Cell Press; 2017. p. 169-80. 40. Crusio WE, Radeke HH. The Heterogeneity of Cancer Metabolism [Internet]. 2021. Disponible en: http://www.springer.com/series/5584 41. Altman BJ, Stine ZE, Dang C V. From Krebs to clinic: Glutamine metabolism to cancer therapy. Vol. 16, Nature Reviews Cancer. Nature Publishing Group; 2016. p. 619-34. 42. Teixeira JS, Seeras A, Sanchez-Maldonado AF, Zhang C, Su MSW, Gänzle MG. Glutamine, glutamate, and arginine-based acid resistance in Lactobacillus reuteri. Food Microbiol. 2014;42:172-80. 43. D’Ignazio A, Kabata P, Ambrosio MR, Polom K, Marano L, Spagnoli L, et al. Preoperative oral immunonutrition in gastrointestinal surgical patients: How the tumour microenvironment can be modified. Clin Nutr ESPEN. 1 de agosto de 2020;38:153-9. 44. Reyes-Torres C, Delgado-Salgado AD, Díaz-Paredes S, Willars-Inman EL. Inmunonutrición en el paciente oncológico quirúrgico: actualización y estado del arte. Revista de Nutrición Clínica y Metabolismo. 8 de diciembre de 2022;5(4). 45. Albaugh VL, Pinzon-Guzman C, Barbul A. Arginine—Dual roles as an onconutrient and immunonutrient. J Surg Oncol. 1 de marzo de 2017;115(3):273-80. 107 46. Morris SM. Arginine metabolism revisited. Journal of Nutrition. 1 de diciembre de 2016;146(12):2579S-2586S. 47. Dai W, Zhang J, Li S, He F, Liu Q, Gong J, et al. Protein Arginine Methylation: An Emerging Modification in Cancer Immunity and Immunotherapy. Vol. 13, Frontiers in Immunology. Frontiers Media S.A.; 2022. 48. Morris SM. Recent advances in arginine metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004;7:45-51. 49. Keshet R, Erez A. Arginine and the metabolic regulation of nitric oxide synthesis in cancer. Vol. 11, DMM Disease Models and Mechanisms. Company of Biologists Ltd; 2018. 50. Guccione E, Richard S. The regulation, functions and clinical relevance of arginine methylation. Vol. 20, Nature Reviews Molecular Cell Biology. Nature Publishing Group; 2019. p. 642-57. 51. Candela CG, Milla SP, Lozano EC, Di Martino M, Alcolea NG, Roldán JO, et al. Immunonutrition in fast-track surgical patients-evidence review and adapted algorithm. Nutr Hosp. 2021;38(3):601-21. 52. Freitas RDS, Campos MM. Protective effects of omega-3 fatty acids in cancer-related complications. Vol. 11, Nutrients. MDPI AG; 2019. 53. Harwood JL. Polyunsaturated Fatty Acids: Conversion to Lipid Mediators, Roles in Inflammatory Diseases and Dietary Sources. Int J Mol Sci [Internet]. 16 de mayo de 2023;24(10):8838. Disponible en: https://www.mdpi.com/1422-0067/24/10/8838 108 54. Mullen NJ, Singh PK. Nucleotide metabolism: a pan-cancer metabolic dependency. Vol. 23, Nature Reviews Cancer. Nature Research; 2023. p. 275-94. 55. Beltrán S MA, Arcos P J, Urbina C O, Rodríguez V F, Hermosilla V R, Fuentes M T. Respuesta inflamatoria postoperatoria en pacientes con cáncer gástrico resecado. Revista Chilena de Cirugia. 2015;67(4):371-7. 56. Martos-Benítez FD, Gutiérrez-Noyola A, Echevarría-Víctores A. Postoperative complications and clinical outcomes among patients undergoing thoracic and gastrointestinal cancer surgery: A prospective cohort study. Rev Bras Ter Intensiva. 2016;28(1):40-8. 57. Salaverry García O. Universidad Nacional Mayor de San Marcos (Lima). Facultad de Medicina. Escuela Académico Profesional de Medicina Humana. Departamento Académico de Cirugía. 1999 [citado 13 de marzo de 2022]. p. 1-674 Cirugía : I cirugía general. Disponible en: https://sisbib.unmsm.edu.pe/bibvirtual/libros/medicina/cirugia/ficha_t1.htm 58. Moya P, Soriano-Irigaray L, Ramirez JM, Garcea A, Blasco O, Blanco FJ, et al. Perioperative Standard Oral Nutrition Supplements Versus Immunonutrition in Patients Undergoing Colorectal Resection in an Enhanced Recovery (ERAS) Protocol. Medicine [Internet]. 1 de mayo de 2016 [citado 23 de septiembre de 2020];95(21):e3704. Disponible en: http://journals.lww.com/10.1097/MD.0000000000003704 59. Martin RCG, Agle S, Schlegel M, Hayat T, Scoggins CR, McMasters KM, et al. Efficacy of preoperative immunonutrition in locally advanced 109 pancreatic cancer undergoing irreversible electroporation (IRE). European Journal of Surgical Oncology (EJSO). 1 de abril de 2017;43(4):772-9. 60. Manzanares Campillo M del C, Martín Fernández J, Amo Salas M, Casanova Rituerto D. A randomized controlled trial of preoperative oral immunonutrition in patients undergoing surgery for colorectal cancer: hospital stay and health care costs. Cirugia y Cirujanos (English Edition) [Internet]. 1 de septiembre de 2017 [citado 23 de septiembre de 2020];85(5):393-400. Disponible en: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0009741116301104 61. Cheng Y, Zhang J, Zhang L, Wu J, Zhan Z. Enteral immunonutrition versus enteral nutrition for gastric cancer patients undergoing a total gastrectomy: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol [Internet]. 16 de diciembre de 2018 [citado 23 de septiembre de 2020];18(1):11. Disponible en: https://bmcgastroenterol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12876-018- 0741-y 62. Guan H, Chen S, Huang Q. Effects of Enteral Immunonutrition in Patients Undergoing Pancreaticoduodenectomy: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Ann Nutr Metab. 1 de febrero de 2019;74(1):53-61. 63. Mudge LA, Watson DI, Smithers BM, Isenring EA, Smith L, Jamieson GG. Multicentre factorial randomized clinical trial of perioperative immunonutrition versus standard nutrition for patients undergoing surgical resection of oesophageal cancer. British Journal of Surgery. 1 de septiembre de 2018;105(10):1262-72. 110 64. Miyauchi Y, Furukawa K, Suzuki D, Yoshitomi H, Takayashiki T, Kuboki S, et al. Additional effect of perioperative, compared with preoperative, immunonutrition after pancreaticoduodenectomy: A randomized, controlled trial. International Journal of Surgery. 1 de enero de 2019;61:69-75. 65. Peters EG, Smeets BJJ, Nors J, Back CM, Funder JA, Sommer T, et al. Perioperative lipid-enriched enteral nutrition versus standard care in patients undergoing elective colorectal surgery (SANICS II): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol [Internet]. 1 de abril de 2018 [citado 24 de septiembre de 2020];3(4):242- 51. Disponible en: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2468125318300311 66. Adiamah A, Skořepa P, Weimann A, Lobo DN. The Impact of Preoperative Immune Modulating Nutrition on Outcomes in Patients Undergoing Surgery for Gastrointestinal Cancer. Ann Surg [Internet]. 1 de agosto de 2019 [citado 23 de septiembre de 2020];270(2):247-56. Disponible en: http://journals.lww.com/00000658-201908000-00011 67. Ashida R, Okamura Y, Wakabayashi-Nakao K, Mizuno T, Aoki S, Uesaka K. The Impact of Preoperative Enteral Nutrition Enriched with Eicosapentaenoic Acid on Postoperative Hypercytokinemia after Pancreatoduodenectomy: The Results of a Double-Blinded Randomized Controlled Trial. Dig Surg. 1 de junio de 2019;36(4):348-56. 68. Lino R CR, Vasquez R EJ. Eficacia de la nutrición enteral comparado la nutrición parenteral para disminuir complicaciones en pacientes post 111 operados de cirugía gastrointestinal. Universidad Privada Norbert Wiener; 2018. 69. Uribe Salas AA. Relación entre tipo de nutrición enteral y recuento total de linfocitos preoperatorios con complicación postoperatoria en pacientes con cáncer gastrointestinal. Hospital Nacional Hipólito Unanue. [Lima ]: Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM) ; 2014. 70. Higgins JPT, Green S. Manual Cochrane de revisiones sistemáticas de intervenciones [Internet]. 2011. 1-639 p. Disponible en: www.cochrane- handbook.org. 71. Shea BJ y col.BMJ. AMSTAR-2: herramienta de evaluación crítica de revisiones sis-temáticas de estudios de intervenciones de salud. Evid Act Pract Ambul [Internet]. 2018 [citado 26 de septiembre de 2020];21:4-13. Disponible en: www.evidencia.org.ar 72. Schulz KF, Altman DG, Moher D. CONSORT 2010 Statement: Updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. J Clin Epidemiol. agosto de 2010;63(8):834-40. 73. Moraga JC, Cartes-Velásquez R. Pautas de cHeQueO, Parte ii: QuOrOm y Prisma* dOcumentOs. Vol. 67, Rev Chil Cir. 2015. 74. Sanabria AJ, Rigau D, Rotaeche R, Selva A, Marzo-Castillejo M, Alonso- Coello P. Sistema GRADE: Metodología para la realización de recomendaciones para la práctica clínica. Aten Primaria [Internet]. 1 de enero de 2015 [citado 26 de septiembre de 2020];47(1):48-55. Disponible en: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0212656714000493 112 75. Murad MH, Mustafa RA, Schünemann HJ, Sultan S, Santesso N. Rating the certainty in evidence in the absence of a single estimate of effect. Evid Based Med. 1 de junio de 2017;22(3):85-7. 76. Schünemann , Brożek J, Oxman A, Guyatt G. Manual para calificar la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones utilizando el enfoque GRADE.. 2017 [citado 17 de marzo de 2023]; Disponible en: https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html#h.svwngs6pm0f2 77. Aguayo-Albasini JL, Flores-Pastor B, Soria-Aledo V. Sistema GRADE: Clasificación de la calidad de la evidencia y graduación de la fuerza de la recomendación. Cir Esp. febrero de 2014;92(2):82-8. 78. Organización Panamericana de la Salud (OPS). Directriz para el fortalecimiento de los programas nacionales de guías informadas por la evidencia. Una herramienta para la adaptación e implementación de guías en las Américas. Washington; 2018. 79. Fujitani K, Tsujinaka T, Fujita J, Miyashiro I, Imamura H, Kimura Y, et al. Prospective randomized trial of preoperative enteral immunonutrition followed by elective total gastrectomy for gastric cancer. British Journal of Surgery. mayo de 2012;99(5):621-9. 80. Okamoto Y, Okano K, Izuishi K, Usuki H, Wakabayashi H, Suzuki Y. Attenuation of the systemic inflammatory response and infectious complications after gastrectomy with preoperative oral arginine and ω-3 fatty acids supplemented immunonutrition. World J Surg. septiembre de 2009;33(9):1815-21. 113 81. Feijó PM, Rodrigues VD, Viana MS, dos Santos MP, Abdelhay E, Viola JP, et al. Effects of ω-3 supplementation on the nutritional status, immune, and inflammatory profiles of gastric cancer patients: A randomized controlled trial. Nutrition. 1 de mayo de 2019;61:125-31. 82. Ida S, Hiki N, Cho H, Sakamaki K, Ito S, Fujitani K, et al. Randomized clinical trial comparing standard diet with perioperative oral immunonutrition in total gastrectomy for gastric cancer. British Journal of Surgery. 1 de marzo de 2017;104(4):377-83. 83. Ma C, Tsai H, Su W, Sun L, Shih Y, Wang J. Combination of arginine, glutamine, and omega-3 fatty acid supplements for perioperative enteral nutrition in surgical patients with gastric adenocarcinoma or gastrointestinal stromal tumor (GIST): A prospective, randomized, double-blind study. J Postgrad Med. 1 de julio de 2018;64(3):155-63. 84. Li K, Xu Y, Hu Y, Liu Y, Chen X, Zhou Y. Effect of Enteral Immunonutrition on Immune, Inflammatory Markers and Nutritional Status in Gastric Cancer Patients Undergoing Gastrectomy: A Randomized Double-Blinded Controlled Trial. Journal of Investigative Surgery. 25 de noviembre de 2020;33(10):950-9. 85. Scislo L, Pach R, Nowak A, Walewska E, Gadek M, Brandt P, et al. The Impact of Postoperative Enteral Immunonutrition on Postoperative Complications and Survival in Gastric Cancer Patients–Randomized Clinical Trial. Nutr Cancer. 3 de abril de 2018;70(3):453-9. 86. Marano L, Porfidia R, Pezzella M, Grassia M, Petrillo M, Esposito G, et al. Clinical and immunological impact of early postoperative enteral 114 immunonutrition after total gastrectomy in gastric cancer patients: A prospective randomized study. Ann Surg Oncol. noviembre de 2013;20(12):3912-8. 87. Klek S, Scislo L, Walewska E, Choruz R, Galas A. Enriched enteral nutrition may improve short-term survival in stage IV gastric cancer patients: A randomized, controlled trial. Nutrition. 1 de abril de 2017;36:46-53. 88. Farreras N, Artigas V, Cardona D, Rius X, Trias M, González JA. Effect of early postoperative enteral immunonutrition on wound healing in patients undergoing surgery for gastric cancer. Clinical Nutrition. febrero de 2005;24(1):55-65. 89. Chen DW, Fei ZW, Zhang YC, Ou JM, Xu J. Role of enteral immunonutrition in patients with gastric carcinoma undergoing major surgery. Asian J Surg. 2005;28(2):121-4. 90. Liu H, Ling W, Shen ZY, Jin X, Cao H. Clinical application of immune- enhanced enteral nutrition in patients with advanced gastric cancer after total gastrectomy. J Dig Dis. agosto de 2012;13(8):401-6. 91. Zhao H, Zhao H, Wang Y, Jing H, Ding Q, Xue J. Randomized clinical trial of arginine-supplemented enteral nutrition versus standard enteral nutrition in patients undergoing gastric cancer surgery. J Cancer Res Clin Oncol. 2013;139(9):1465-70. 92. Finco C, Magnanini P, Sarzo G, Vecchiato M, Luongo B, Savastano S, et al. Prospective randomized study on perioperative enteral immunonutrition in laparoscopic colorectal surgery. Surgical Endoscopy and Other Interventional Techniques. julio de 2007;21(7):1175-9. 115 93. Sorensen LS, Thorlacius-Ussing O, Schmidt EB, Rasmussen HH, Lundbye-Christensen S, Calder PC, et al. Randomized clinical trial of perioperative omega-3 fatty acid supplements in elective colorectal cancer surgery. British Journal of Surgery. enero de 2014;101(2):33-42. 94. Horie H, Okada M, Kojima M, Nagai H. Favorable effects of preoperative enteral immunonutrition on a surgical site infection in patients with colorectal cancer without malnutrition. Surg Today. diciembre de 2006;36(12):1063-8. 95. Prieto I, Montemuiño S, Luna J, de Torres MV, Amaya E. The role of immunonutritional support in cancer treatment: Current evidence. Vol. 36, Clinical Nutrition. Churchill Livingstone; 2017. p. 1457-64. 96. Yu K, Zheng X, Wang G, Liu M, Li Y, Yu P, et al. Immunonutrition vs Standard Nutrition for Cancer Patients: A Systematic Review and Meta- Analysis (Part 1). Vol. 44, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. John Wiley and Sons Inc.; 2020. p. 742-67. 97. Neumann I, Pantoja T, Peñaloza B, Cifuentes L, Rada G. El sistema GRADE: un cambio en la forma de evaluar la calidad de la evidencia y la fuerza de recomendaciones. Rev Med Chile. 2014;142:630-5. 98. Song GM, Liu XL, Bian W, Wu J, Deng YH, Zhang H, et al. Systematic review with network meta-analysis: comparative efficacy of different enteral immunonutrition formulas in patients underwent gastrectomy [Internet]. Vol. 8, Oncotarget. 2017. Disponible en: www.impactjournals.com/oncotarget/ 99. Song GM, Tian X, Liang H, Yi LJ, Zhou JG, Zeng Z, et al. Role of enteral immunonutrition in patients undergoing surgery for gastric cancer: A 116 systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Vol. 94, Medicine (United States). Lippincott Williams and Wilkins; 2015. 100. Yanok RMP, Sa’Id IIM, Chau S , Seng KY, Safii NS, Yap WB. A systematic review on the effectiveness of enteral immunonutrition (EIN) on pre- And post-operative outcomes in gastric cancer patients. Vol. 49, Sains Malaysiana. Penerbit Universiti Kebangsaan Malaysia; 2020. p. 625-34. 101. Evans DC, Corkins MR, Malone A, Miller S, Mogensen KM, Guenter P, et al. The Use of Visceral Proteins as Nutrition Markers: An ASPEN Position Paper. Nutrition in Clinical Practice. 1 de febrero de 2021;36(1):22- 8. 102. Urquizo G, Arteaga R, Chacon P. Utilidad de los reactantes de fase aguda en el diagnostico clinico. Rev Med La Paz. 2019;25(2). 103. Rinninella E, Cintoni M, Raoul P, Pozzo C, Strippoli A, Bria E, et al. Effects of nutritional interventions on nutritional status in patients with gastric cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr ESPEN. 1 de agosto de 2020;38:28-42. 104. Moya P, Soriano-Irigaray L, Ramirez JM, Garcea A, Blasco O, Blanco FJ, et al. Perioperative standard oral nutrition supplements versus immunonutrition in patients undergoing colorectal resection in an Enhanced Recovery (ERAS) protocol. Medicine (United States). 1 de mayo de 2016;95(21). 105. Gustafsson UO, Scott MJ, Schwenk W, Demartines N, Roulin D, Francis N, et al. Guidelines for perioperative care in elective colonic surgery: 117 Enhanced Recovery After Surgery (ERAS®) Society recommendations. Clinical Nutrition. diciembre de 2012;31(6):783-800. 106. Riveros M, González L, Duré2duré2 Z, Villalba W, Encina W, Arandia J, et al. Efecto de los protocolos perioperatorios de recuperación mejorada y convencional sobre la glicemia y el porcentaje de linfocitos en pacientes con cáncer colorrectal en el Instituto Nacional del Cáncer “Prof. Dr. Manuel Riveros”. Cir parag. 2019 44. 107. Thornblade LW, Varghese TK, Shi X, Johnson EK, Bastawrous A, Billingham RP, et al. Preoperative Immunonutrition and Elective Colorectal Resection Outcomes. En: Diseases of the Colon and Rectum. Lippincott Williams and Wilkins; 2017. p. 68-75. 108. Oliveros H. Heterogeneity in meta-analyses: Our greatest ally? Revista Colombiana de Anestesiologia. 1 de julio de 2015;43(3):176-8. 109. Arias MM, Molina M. Lectura crítica en pequeñas dosis Aspectos metodológicos del metaanálisis. Rev Pediatr Aten Primaria [Internet] . 2018;20:297-302. Disponible en: www.cienciasinseso.com 110. Takkouche B, Cadarso-Suarez C, Spiegelman D. Evaluation of old and new tests of heterogeneity in epidemiologic meta-analysis. Am J Epidemiol [Internet]. 1999;150:206-15. Disponible en: http://aje.oxfordjournals.org/ 118 X. ABREVIATURAS GCO: Observatorio Global del Cáncer ASR: Estandarizadas por edad ESPEN: Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo FELANPE: Federación Latinoamericana de Terapia Nutricional, Nutrición Clínica y Metabolismo Eat Rigth: Academia de Nutrición y Dietética Americana BRASPEN: Sociedad Brasileña de Parenteral y Nutrición Enteral ANUTRIC: Asociación de Nutricionista Cínicos del Perú ECA: Ensayos clínicos aleatorizados CDC: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades PCR: Proteína C reactiva IL-6: Interleucina - 6 OR: Odds Ratio RR: Riesgo Relativo IC: Intervalo de Confianza BVSalud: Biblioteca virtual de salud GRADE: Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation UCSUR: Universidad Científica del Sur 119 Cochrane RoB: Herramienta Cochrane Risk of Bias G.E: Grupo Experimental o de Inmunonutrición G.C: Grupo Control o Placebo GB: Grupo Basal D: Dia SNY: Sonda nasoyeyunal TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa pg: picogramo PO: Post operado cel: células. DM: Diferencia de medias SMD: Diferencia de medias estandarizadas 120 XI. ANEXOS ANEXO 1 Sistema de estadificación TNM del cáncer gástrico Tumor primario (T) Ganglios linfáticos regionales TX No puede evaluarse el tumor NX No pueden evaluarse los ganglios linfáticos primario regionales TO No hay signos de tumor primario NO Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales T1s Carcinoma in situ (tumor N1 Metástasis en 1-2 ganglios linfáticos intraepitelial sin invasión de la regionales lámina propia) T1a El tumor invade la lámina propia o N2 Metástasis en 3-6 ganglios linfáticos regionales la submucosa T1b El tumor invade la submucosa N3a Metástasis en 7-15 ganglios linfáticos regionales T2 El tumor invade la muscular propia N3b Metástasis en > 15 ganglios linfáticos regionales T3 El tumor penetra el tejido MX No pueden evaluarse las metástasis a distancia conjuntivo subseroso visceral ni otras estructuras adyacentes T4a El tumor invade la serosa M0 Ausencia de metástasis a distancia T4b El tumor invade estructuras M1 Presencia de metástasis a distancia adyacentes 121 ANEXO 2 Sistema de estadificación TNM para las neoplasias malignas de colon y recto Tumor primario (T) Ganglios linfáticos regionales (N) Tx No puede evaluarse el tumor primario NX No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales T0 Ausencia de signos de tumor primario N0 Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales T1s Carcinoma in situ: intraepitelial o N1 Metástasis en 1-3 ganglios invasión de la lámina propia regionales T1 Invasión de la submucosa N1a Metástasis en 1 ganglio regional T2 Invasión de la muscular propia N1b Metástasis en 2-3 ganglios regionales T3 Invasión a través de la muscular N1c Depósitos tumorales en la propia hacia los tejidos peri subserosa, el mesenterio o los colorrectales tejidos ericólicos o perirrectales no peritoneolizados, sin metástasis ganglionares regionales T4a El tumor penetra hasta la superficie N2 Metástasis en 4 o más ganglios del peritoneo visceral regionales T4b El tumor invade directamente otros N2a Metástasis en 4-6 ganglios órganos o estructuras, o está regionales adherido a los mismos. N2b Metástasis en 7 o más ganglios regionales Metástasis a distancia (M) M0 Sin metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia M1a Metástasis confinadas a un órgano o localización (p. ej., hígado, pulmón, ovario y ganglionar regional) M1b Metástasis en más de un órgano/ localización o en el retroperitoneo 122 ANEXO 3 Estadio anatómico/grupos pronósticos para las neoplasias de colon y recto Estadio Clasificación TNM Sistema de Sistema Duke MAC 0 Tis N0 M0 - - I T1 N0 M0 A A T2 N0 M0 B B1 IIA T3 N0 M0 B B2 IIB T4a N0 M0 B B2 IIC T4b N0 M0 B B3 123 ANEXO 4 Sistema de estadificación para las neoplasias malignas de colon y recto Estadio Clasificación TNM Sistema de Sistema Duke MAC IIIA T1-2 N1/N1c M0 C C1 T1 N2a M0 C C1 IIIB T3-4a N1/N1c M0 C C2 T2-3 N2a M0 C C1/C2 T1-2 N2b M0 C C1 IIIC T4a N2a M0 C C2 T3-4a N2b M0 C C2 T4b N1-N2 M0 C C3 IVA Cualquier T Cualquier N M1a - - IVB Cualquier T Cualquier N M1b - - 124 ANEXO 5 Principales destinos metabólicos y biosintéticos de la glutamina, omega 3, arginina y nucleótidos Principales destinos metabólicos y biosintéticos de la glutamina Fuente. Se muestra el metabolismo de la arginina. De “From Krebs to clinic: Glutamine metabolism to cancer therapy”, por Altman BJ, Stine ZE, Dang C V, 2016, Nature Reviews Cancer, 16(10), p. 31. https://doi.org/10.1038/nrc.2016.71 Copyrigth 2016 por PubMed Central (PMC) Fuente. Se muestra el metabolismo de la glutamina. De “From Krebs to clinic: Glutamine metabolism to cancer therapy”, por Altman BJ, Stine E, Dang C V, 2016, Nature Reviews Cancer, 16(10), p. 37. https://doi.org/10.1038/nrc.2016.71. Copyrigth 2016 por PubMed Central (PMC) 125 Principales destinos metabólicos y biosintéticos de la arginina Fuente. Se muestra el metabolismo de la arginina. De “Recent advances in arginine metabolism”, por Morris Jr, 2004, Clin Nutr Metab Care, 7 (1), p. 46. https://doi.org/10.1097/01.mco.0000109606.04238.88 Fuente. Se muestra el ciclo de la urea, glutamina y arginina. De “Recent advances in arginine metabolism”, por Morris Jr, 2004, Clin Nutr Metab Care, 7 (1), p. 47. https://doi.org/10.1097/01.mco.0000109606.04238.88 126 Principales destinos metabólicos y biosintéticos de omega 3 Fuente. Se muestra de bioconversión y efectos metabólicos de eicosanoides derivados del ácido araquidónico (AA) y acido eicosapentaenoico (EPA). De “Acidos grasos omega-3 (EPA y D A) y su aplicación en diversas situaciones clínicas”, por Valenzuela B, Tapia O, González E & Valenzuela B, 2011, Revista chilena de nutrición, 38(3), p.358. http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75182011000300011 Fuente. Se muestra el metabolismo del omega 3 y 6. De “Ácidos grasos omega-6 y omega-3 de la dieta y carcinogénesis mamaria: bases moleculares y celulares”, por Otmara, 2015, Medicentro Electrónica, 19(3), p.135. (http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1029-30432015000300001) 127 Principales destinos metabólicos y biosintéticos de nucleótidos METABOLISMO DE PIRIMIDINA METABOLISMO DE PURINA Fuente. Se muestra el metabolismo de los nucleótidos (pirimidina y purina). De “Nucleotide metabolism: a pan -cancer metabolic dependency”, por Mullen, N. J., & Singh, P. K, 2023, Nature Reviews Cancer, 23(5), p. 278. https://doi.org/10.1038/s41568-023-00557-7. Copyrigth 2023 por PubMed Central (PMC) 128 ANEXO 6 Efecto Warburg en el metabolismo de las células neoplásicas Fuente. Se muestra el metabolismo proporciona condiciones superiores para el crecimiento y proliferación de células tumorales. De “Effects of Glucose Metabolism, Lipid Metabolism, and Glutamine Metabolism on Tumor Microenvironment and Clinical Implications” por Zhu, L., Zhu, X., & Wu, Y, 2022, Biomolecules, 12(4), p. 3. https://doi.org/10.3390/biom12040580 Fuente. Se muestra la interacción del metabolismo en el microambiente tumoral. De “Effects of Glucose Metabolism, Lipid Metabolism, and Glutamine Metabolism on Tumor Microenvironment and Clinical Implications” por hu, L., hu, X., & Wu, Y, 2022, Biomolecules, 12(4), p. 5. https://doi.org/10.3390/biom12040580 129 ANEXO 7 Efecto de los inmunonutrientes enteral sobre el cáncer Fuente. Se muestra el impacto del uso de la inmunonutrición en el paciente oncológico quirúrgico. Adaptado de “Immunonutrition in critical illness: what is the role?” por McCarthy MS, Martindale RG , 2018, Nutrition in clinical practice : official publication of the American Society for Parenteral and Enteral Nutrition ,33(3), p. 350. https://doi.org/10.1002/ncp.10102. 130 ANEXO 8 Formulación de la pregunta de investigación según la estrategia PICO Pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a PACIENTE cirugías mayores gastrointestinales INTERVENCION Suplementación con inmunonutrición enteral COMPARACION Nutrición enteral estándar sin suplementación Resultados Primarios - Complicaciones infecciosas - Cambios respuesta inflamatoria • Concentración de proteína C reactiva • Concentración de TNF-α y IL6 • Concentración de albúmina RESULTADOS O • Conteo Leucocitario / Linfocitario OUTCOMES • CD4, CD8 y razón CD4/CD8 Resultados Secundarios - Complicaciones no infecciosas - Estancia hospitalaria - Mortalidad La pregunta PICO es: - ¿La suplementación con inmunonutrición enteral como estrategia nutricional disminuirá las complicaciones post operatorias y modificará los cambios bioquímicos en la respuesta inflamatoria en los pacientes oncológicos hospitalizados sometidos a cirugías mayores gastrointestinales? 131 ANEXO 9 Estrategias de búsqueda para las diferentes bases de datos Ovid MEDLINE(R) <1946 to May Week 1 2023> Conjunto Términos usados Número de respuestas 1 ((randomized controlled trial or controlled 4435676 clinical trial).pt. or randomized.ab. or placebo.ab. or drug therapy.fs. or randomly.ab. or trial.ab. or groups.ab.) not (animals not (humans and animals)).hw. 2 Cancer.mp. or exp Neoplasms/ 4102769 3 tumor.mp. 1787749 4 exp Carcinoma/ or carcinoma.mp. 1008846 5 oncologic surgery.mp. 1089 6 2 or 3 or 4 or 5 4521456 7 Colorectal neoplasms.mp. or exp colorectal 235367 Neoplasms/ 8 (colorectal adj6 cancer$).mp. 118909 9 (colorectal adj6 neoplasm$).mp. 113408 10 (colorectal adj6 carcinoma$).mp. 20896 11 (colorectal adj6 tumour$).mp. 3143 12 (colorectal adj6 tumor$).mp. 20853 13 exp "colorectal tumor"/su [Surgery] 50182 14 Stomach neoplasms.mp. or exp stomach 109681 Neoplasms/ 15 (Stomach adj6 cancer$).mp. 13672 16 (Stomach adj6 neoplasm$).mp. 110483 17 (Stomach adj6 carcinoma$).mp. 4243 18 (Stomach adj6 tumour$).mp. 708 19 (Stomach adj6 tumor$).mp. 8437 20 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 368522 or 16 or 17 or 18 or 19 21 immunonutrition.mp. 693 22 immune modulating nutrition.mp. 15 23 nutritional support.mp. or exp Nutritional 52761 Support/ 24 exp Arginine/ or arginine.mp. 131821 25 exp Glutamine/ or glutamine.mp. 47386 26 omega-3 fatty acid.mp. or exp Fatty Acids, 29601 Omega-3/ 27 dietary supplements.mp. or exp Dietary 102965 Supplements/ 28 exp nucleotide/ 567058 29 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 900427 30 surgery.mp. or exp General Surgery/ 2834375 31 exp Preoperative Care/ 72769 132 32 exp Surgical Procedures, Operative/ 3520874 33 perioperative.mp. or exp Perioperative Care/ 327967 or exp Perioperative Period/ 34 30 or 31 or 32 or 33 4508961 35 1 and 6 and 29 and 34 624 Scopus <1981 to May Week 1 2023> Conjunto Términos usados Número de documentos recuperados 1 TITLE-ABS-KEY ( "randomized controlled 10678950 trial" OR "controlled clinical trial" ) OR ABS ( randomized ) OR ABS ( placebo ) OR TITLE-ABS-KEY-AUTH ( "drug therapy" ) OR ABS ( randomly ) OR ABS ( trial ) OR ABS ( groups ) 2 TITLE-ABS-KEY (cancer OR neoplasms) 4812768 3 TITLE-ABS-KEY ( tumor ) 3907422 4 TITLE-ABS-KEY ( carcinoma) 1361824 5 TITLE-ABS-KEY ( "oncologic surgery" ) 1562 6 1 or 2 or 3 or 4 or 5 5961866 7 TITLE-ABS ( "Colorectal neoplasms" ) 1939 8 TITLE-ABS ( colorectal W/6 cancer ) 155437 9 TITLE-ABS ( colorectal W/6 neoplasm ) 2581 10 TITLE-ABS ( colorectal W/6 carcinoma ) 25044 11 TITLE-ABS ( colorectal W/6 tumour ) 23223 13 TITLE-ABS ( surgery ) 1690176 14 TITLE-ABS ( "stomach neoplasms" ) 214 15 TITLE-ABS ( stomach W/6 cancer ) 17727 16 TITLE-ABS ( stomach W/6 neoplasms ) 869 17 TITLE-ABS ( stomach W/6 carcinoma ) 6064 18 TITLE-ABS ( stomach W/6 tumour ) 7293 19 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 1867870 or 16 or 17 or 18 20 TITLE-ABS-KEY ( immunonutrition ) 1564 21 TITLE-ABS ( "immune modulating 15 nutrition" ) 22 TITLE-ABS ( "nutritional support" ) 12345 23 TITLE-ABS ( arginine ) 126351 24 TITLE-ABS ( glutamine ) 53450 25 TITLE-ABS ( "omega-3 fatty acid" ) 13619 26 TITLE-ABS ( "dietary supplements" ) 21933 27 TITLE-ABS ( nucleotide ) 419757 28 20 or 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 653181 29 TITLE-ABS-KEY ( "General Surgery" ) 32259 30 TITLE-ABS-KEY ( "Preoperative Care" ) 81848 133 31 TITLE-ABS-KEY ( "Surgical Procedures, 53603 Operative" ) 32 TITLE-ABS-KEY ( perioperative OR 166124 "Perioperative Care" OR "Perioperative Period" ) 33 29 or 30 or 31 or 32 316447 34 6 and 19 and 28 and 33 319 Web of Science <1993 to May Week 1 2023> Conjunto Términos usados Número de documentos recuperados #1 TS=("randomized controlled trial" OR 6881178 "controlled clinical trial") OR AB=(randomized) OR AB=(placebo) OR TS="drug therapy" OR AB=(randomly) OR AB=(trial) OR AB=(groups) #2 TS=animals NOT TS=(humans AND 1017877 animals) #3 #1 NOT #2 6613733 #4 TS=(cancer OR neoplasms) 3247502 #5 TS=(tumor) 2158898 #6 TS=(carcinoma) 1066682 #7 TS="oncologic surgery" 1233 #8 #4 OR #5 OR #6 OR #7 4565324 #9 TS="Colorectal neoplasms" 4577 #10 TS=(colorectal NEAR/6 cancer$) 227042 #11 TS=(colorectal NEAR/6 neoplasm$) 6067 #12 TS=(colorectal NEAR/6 carcinoma$) 27493 #13 TS=(colorectal NEAR/6 tumour$) 3623 #14 TS=(colorectal NEAR/6 tumor$) 18977 #15 TS=("colorectal tumor") 2648 #16 TS="stomach neoplasms" 2186 #17 TS=(stomach NEAR/6 cancer$) 11543 #18 TS=(stomach NEAR/6 neoplasm$) 2955 #19 TS=(stomach NEAR/6 carcinoma$) 3319 #20 TS=(stomach NEAR/6 tumour$) 566 #21 TS=(stomach NEAR/6 tumor$) 3508 #22 #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 267241 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 #23 TS = immunonutrition 1394 #24 TS = "immune modulating nutrition" 22 #25 TS = "nutritional support" 8808 #26 TS = arginine 129209 #27 TS = Glutamine 54013 #28 TS = "omega-3 fatty acid" 5545 #29 TS = "dietary supplements" 15112 134 #30 TS = "nucleotide" 395779 #31 #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR 597492 #28 OR #29 OR #30 #32 TS = (surgery OR "General Surgery") 1483518 #33 TS = "Preoperative Care" 942 #34 TS = "Surgical Procedures, Operative" 746 #35 TS = (perioperative OR "Perioperative Care" 118395 OR "Perioperative Period") #36 #32 OR #33 OR #34 OR #35 1524111 #37 #3 AND #8 AND #22 AND #31 AND #36 143 CENTRAL Conjunto Términos usados Número de documentos recuperados #1 (randomized controlled trial):ti,ab,kw OR 1269277 (controlled clinical trial):ti,ab,kw OR (randomized):ab OR (placebo):ab OR (drug therapy):ti,ab,kw #2 MeSH descriptor: [Gastrointestinal 17367 Neoplasms] explode all trees #3 (tumor):ti,ab,kw 78232 #4 (carcinoma):ti,ab,kw 48213 #5 (oncologic surgery):ti,ab,kw 1093 #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 135633 #7 MeSH descriptor: [Colorectal Neoplasms] 11169 explode all trees #8 (colorectal tumor):ti,ab,kw 5443 #9 MeSH descriptor: [Stomach Neoplasms] 18977 explode all trees #10 (colorectal tumor):ti,ab,kw 5443 #11 MeSH descriptor: [Stomach Neoplasms] 3505 explode all trees #12 #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 22271 #13 (immunonutrition):ti,ab,kw 369 #14 (immune modulating nutrition):ti,ab,kw 64 #15 (nutritional support):ti,ab,kw 4622 #16 (arginine):ti,ab,kw 4992 #17 (glutamine):ti,ab,kw 2294 #18 (omega-3 fatty acid):ti,ab,kw 4228 #19 (dietary supplements):ti,ab,kw 17358 #20 (nucleotide):ti,ab,kw 6264 #21 #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR 19492 #18 OR #19 OR #20 #22 (surgery):ti,ab,kw OR (General 268646 Surgery):ti,ab,kw 135 #23 (Preoperative Care):ti,ab,kw 13109 #24 (Surgical Procedures):ti,ab,kw 33445 #25 (Perioperative Period):ti,ab,kw OR 24664 (perioperative):ti,ab,kw OR (Perioperative Care):ti,ab,kw #26 #22 OR #23 OR #24 OR #25 1524111 #27 #6 AND #12 AND #21 AND #26 174 Nota: CENTRAL no reúne estudios en los que pudiera haber ensayos realizados en animales y tampoco contiene estudios que no sean ensayos clínicos controlados o cuasi experimentales . Los descriptores de búsqueda son más sencillos gracias a este filtro que realiza la colaboración COCHRANE. Ovid EMBASE(R) <1947 to May Week 1 2023> Conjunto Términos usados Número de respuestas 1 ((randomized controlled trial or controlled 4785676 clinical trial).pt. or randomized.ab. or placebo.ab. or drug therapy.fs. or randomly.ab. or trial.ab. or groups.ab.) not (animals not (humans and animals)).hw. 2 Cancer.mp. or Neoplasms /exp 4102769 3 tumor.mp. 1867549 4 Carcinoma /exp or carcinoma.mp. 1039542 5 oncologic surgery.mp. 1089 6 2 or 3 or 4 or 5 2541645 7 Colorectal neoplasms.mp. or colorectal 235367 Neoplasms /exp 8 (colorectal near6 cancer$).mp. 118909 9 (colorectal near6 neoplasm$).mp. 113408 10 (colorectal near6 carcinoma$).mp. 20896 11 (colorectal near6 tumour$).mp. 3143 12 (colorectal near6 tumor$).mp. 20853 13 exp "colorectal tumor"/su [Surgery] 50182 14 Stomach neoplasms.mp. or stomach 105681 Neoplasms /exp 15 (Stomach near6 cancer$).mp. 12276 16 (Stomach near6 neoplasm$).mp. 123398 17 (Stomach near6 carcinoma$).mp. 3342 18 (Stomach near6 tumour$).mp. 794 19 (Stomach near6 tumor$).mp. 4837 20 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 236502 or 16 or 17 or 18 or 19 21 immunonutrition.mp. 396 22 immune modulating nutrition.mp. 15 136 23 nutritional support.mp. or Nutritional 62167 Support /exp 24 Arginine /exp or arginine.mp. 131821 25 Glutamine /exp or glutamine.mp. 47386 26 omega-3 fatty acid.mp. or Fatty Acids, 29601 Omega-3 /exp 27 dietary supplements.mp. or Dietary 102965 Supplements /exp 28 nucleotide /exp 567058 29 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 900427 30 surgery.mp. or General Surgery /exp 2834375 31 Preoperative Care /exp 72769 32 Surgical Procedures, Operative /exp 3520874 33 perioperative.mp. OR exp Perioperative Care 273874 /exp OR Perioperative Period /exp 34 30 or 31 or 32 or 33 5046191 35 1 and 6 and 20 and 29 and 34 342 137 ANEXO 10 Análisis visual de funnel plots para el sesgo de publicación para todos los metaanálisis realizados Gráfico 1. Funnel plot para sesgo de publicación para Cáncer Gástrico, complicaciones infecciosas. Gráfico 2. Funnel plot para sesgo de publicación para Cáncer Gástrico, albúmina . 138 ANEXO 11 Lista de verificación según PRISMA 2020 Secció n/tema Item °n Í tem de la l is ta de verificació n Locali zac ió n del ı́tem en la publicació n TITULO Título 1 Identifique la publicación como una revisión sistemática. Portada RESUMEN Resumen estructurado 2 Vea la l is ta de verificación para resúmenes estructurados de la Resumen declaración PRISMA 2020 (tabla 2). INTRODUCCIÓ N Justificaci ó n 3 Descri ba la justificació n de la revisió n en el contexto del conocimiento 5 existente. Objetivos 4 P roporcione una declaración expl ı́cita de los objetivos o las 26 preguntas que aborda la revisió n. MÉ TODOS Criterios de elegibilidad 5 Especi fiq u e los criterios de inclusión y exclusión de la revisi ó n y cóm o 33 se agruparon los estudios para la sıntesis. Fuentes de informació n 6 Especifique todas las bases de datos, registros, s itios web, organizaciones, l istas de referencias y otros recursos de bú squeda o consulta para identificar los estudios. Especifique la fecha en la que 34 cada recurso se buscó o consultó por ú ltima vez . Estrategia de bú squeda 7 P resente las estrategias de bú squeda completas de todas las bases de datos, registros y s itios web, incluyendo cualquier fi ltro y los límites 34 / 132 util izados. Proceso de selecci ó n de los estudios 8 Especi fiq u e los mé todos util izados para decidir si un estudio cumple con los criterios de inclusió n de la revisió n, incluyendo cuá ntos autores 34 de la revisi ó n cribaron cada registro y cada publicació n recuperada, si trabajaron de manera independiente y, s i procede, los detalles de las herramientas de automatizació n uti l izadas en el proceso. Proceso de extracció n de los datos 9 Indique los mé todos util izados para extraer los datos de los informes o publicaciones, incluyendo cuá ntos revisores recopilaron datos de cada publicació n, si trabajaron de manera independiente, los procesos 34 para obtener o confirmar los datos por parte de los investigadores del estudio y, s i procede,los detalles de las herramientas de automatizacin util izadas en el proceso. Lista de los datos 10a Enumere y defina todos los desenlaces para los que se buscaron los datos. Especifique si se buscaron todos los resultados compatibles con cada dominio del desenlace (por ejemplo, para todas las escalas de medida, 30 puntos temporales, analisis) y, de no ser ası´, los me´ todos utilizados para decidir los resultados que se debıan recoger. 10b Enumere y defina todas las demás variables para las que se buscaron datos (por ejemplo, caracterı́sticas de los partic ipantes y de la 30 intervenció n, fuentes de financiación). Descri ba todos los supuestos formulados sobre cualquier información ausente (missing) o incierta. Eval uac i ó n del riesgo de sesgo de los 11 Especi fiq u e los mé todos util izados para evaluar el riesgo de sesgo estudios individuales de los estudios incluidos, incluyendo detalles de las herramientas 36 util izadas, cuá ntos autores de la revisió n evaluaron cada estudio y si trabajaron de manera independiente y, s i procede, los detalles de las herramientas de automatizació n uti l izadas en el proceso. Medidas del efecto 12 Especi fiq ue, para cada desenlace, las medidas del efecto (por ejemplo, razón de riesgos , diferencia de medias) uti l izadas en la 38 s ı́ntesis o presentació n de los resultados. Métodos de s ı́ntesis 13a Descri ba el proceso utilizado para decidir qué estudios eran elegibles para cada sıntesis (por ejemplo, tabulando las caracterısticas de los 36 estudios de intervenci ó n y compará ndolas con los grupos previstos para cada s ı́ntesis (ıtem n °5). 13b Descri ba cualquier mé todo requerido para preparar los datos para su presentaci ó n o s ı́ntesis, tales como el manejo de los datos perdidos N/A en los estadısticos de resumen o las conversiones de datos. 13c Describa los metodos util izados para tabular o presentar visualmente 36 los resultados de los estudios individuales y su sıntesis. 13d Descri ba los mé todos util izados para s intetizar los resultados y justifique sus elecciones . Si se ha realizado un metaná lisis, describa 38-39 los modelos, los mé todos para identificar la presencia y el alcance de la heterogeneidad estad ı́stica, y los programas informá ticos utilizados. 13e Describa los metodos util izados para explorar las posibles causas 139 de heterogeneidad entre los resultados de los estudios (por ejemplo, 39 analis is de subgrupos, metarregresion). 13f Describa los analis is de sensibilidad que se hayan realizado para 37 evaluar la robustez de los resultados de la síntesis. Eval uac i ó n del sesgo en la publicació n 14 Descri ba los mé todos util izados para evaluar el riesgo de sesgo debido 36 a resultados faltantes en una sıntesis (derivados de los sesgos en las publicaciones). Eval uac i ó n de la certeza de la 15 Descri ba los mé todos util izados para evaluar la certeza (o confianza) en 37 evidencia el cuerpo de la evidencia para cada desenlace. RESULTADOS Selecci ó n de los estudios 16a Descri ba los resultados de los procesos de bú squeda y selecci ó n, desde el nú mero de registros identificados en la bú squeda hasta el nú 41 mero de estudios incluidos en la revisi ó n, idealmente util izando un diagrama de flujo (ver figura 1). 16b Cite los estudios que aparentemente cumplı́an con los criterios de inclusió n, pero que fueron excl ui d os , y explique por qué fueron 41 excl ui d os . Caracterısticas de los estudios 17 Cite cada estudio incluido y presente sus caracterısticas. 44 Riesgo de sesgo de los estudios 18 P resente las evaluaciones del riesgo de sesgo para cada uno de los estudios 59 incluidos. indiv iduales Resultados de los estudios 19 P resente, para todos los desenlaces y para cada estudio: a) los indiv iduales estadısticos de resumen para cada grupo (si procede) y b) la estimaci ón del efecto y su precisión (por ejemplo, intervalo de 76 credibilidad o de confianza), idealmente util izando tablas estructuradas o graficos . Resultados de la sıntesis 20a Para cada sıntesis, resuma brevemente las caracterısticas y el riesgo de 59 sesgo entre los estudios contribuyentes . 20b P resente los resultados de todas las sıntesis estadısticas realizadas. S i se har ealizado un metaná lisis, presente para cada uno de ellos el estimador de resumen y su precisió n (por ejemplo, intervalo de 76 credibilidad o de confianza) y las medidas de heterogeneidad estadıstica. S i se comparan grupos, describa la direccion del efecto 20c P resente los resultados de todas las investigaciones sobre las posibles causas de heterogeneidad entre los resultados de los estudios. 76 20d P resente los resultados de todos los aná lisis de sensibilidad realizados 76 para evaluar la robustez de los resultados sintetizados. Sesgos en la publicació n 21 P resente las evaluaciones del riesgo de sesgo debido a resultados faltantes (derivados de los sesgos de en las publicaciones) para cada 136 sıntesis evaluada. Certeza de la evidencia 22 P resente las evaluaciones de la certeza (o confianza) en el cuerpo de 73 la evidencia para cada desenlace evaluado DISCUSIÓ N Discusi ó n 23a P roporcione una interpretació n general de los resultados en el contexto 83 de otras evidencias. 23b A rgumente las l imitaciones de la evidencia incluida en la revisió n. 96 23c A rgumente las l imitaciones de los procesos de revisi ó n uti l izados. 96 23d A rgumente las implicaciones de los resultados para la práctica, las 85 pol ı́ticas y las futuras investigaciones . OTRA INFORMACIÓ N Registro y protocolo 24a P roporcione la informació n del registro de la revisió n, incluyendo el nombre y el nú mero de registro, o declare que la revisió n no ha sido 149 registrada. 24b Indique dó nde se puede acceder al protocolo, o declare que no 149 se ha redactado ningú n protocolo. 24c Descri ba y explique cualquier enmienda a la informació n proporcionada N/A en el registro o en el protocolo. Financi a ci ó n 25 Descri ba las fuentes de apoyo financiero o no financiero para la revisi ón 34-36 y el papel de los financiadores o patrocinadores en la revisió n. Conflicto de intereses 26 Declar e los conflictos de intereses de los autores de la revisi ón. 36 Disponi bili d ad de datos, códigos y otros 27 Especi fiq u e qué elementos de los que se indican a continuació n materiales están disponibles al pú blico y dó nde se pueden encontrar: plantillas de formularios de extracció n de datos, datos extraı́dos de los estudios 120 inclui do s, datos util izados para todos los aná lisis, có digo de aná lisis , cualquier otro material utilizado en la revision. 140 ANEXO 12 Formato de base de datos de la publicación que refiere a los pacientes con cáncer gástrico y de colon que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico Total, de Edad de Población / Muestra Autor Elementos tratamiento Modo de (año) Diseño de Pacientes en Años Tamaño Iniciación de la del apoyo Financiación / Conflicto País de Inmunonutrición alimentación investigación (Grupo Experimental/ (Grupo Experimental/ Inmunonutrición enteral de interés [Ref] enteral nutricional enteral Grupo Control) Grupo Control) (días) “ 141 ANEXO 13 Formato de base de datos de la publicación de los resultados reportados en los pacientes con cáncer gástrico y de colon que recibieron tratamiento nutricional quirúrgico Población / Muestra Autor (año) Diagnóstico Tamaño Resultados Resultados Efectos secundarios / Regímenes de intervención Regímenes de intervención (Grupo Reportados: Respuesta Reportados: Complicaciones post Mortalidad [Ref] médico del Grupo Experimental del Grupo Control Experimental/ Inflamatoria operatorias Grupo Control) . 142 ANEXO 14 Formato de resumen de hallazgos del sistema GRADE para la evaluación de la certeza en la evidencia de recomendación Efectos Efecto N° de Certeza de la Desenlaces absolutos relativo (95% participantes evidencia (GRADE) Comentarios anticipados CI) (estudios) 143 ANEXO 15 Clasificación de los grados de la certeza de la evidencia en base al sistema GRADE 144 ANEXO 16 Factores que determinan la calidad de la evidencia para revisión sistemática con metaanálisis 145 ANEXO 17 Formato de resumen de hallazgos del sistema GRADE para la evaluación de la fuerza de recomendación Fuerza de Desenlaces Comentarios recomendación TRATAMIENTO QUIRÚRGICO RELACIONADO A LAS COMPLICACIONES POST OPERATORIA Fuerza de Resultados Comentarios recomendación TRATAMIENTO QUIRÚRGICO RELACIONADO A LA RESPUESTA INFLAMATORIA 146 ANEXO 18 Clasificación de la fuerza de recomendación en base al sistema GRADE 147 ANEXO 19 Factores que determinan la dirección y la fuerza de las recomendaciones 148 ANEXO 20 Representaciones sugeridas de la calidad de la evidencia y fuerza de las recomendaciones 149 ANEXO 21 Aprobación de proyecto de investigación 150 ANEXO 22 Registro prospectivo internacional de revisiones sistemáticas 151 ANEXO 23 Tabla de esquema de clasificación frecuente para el sesgo 152 ANEXO 24 Modelos de efectos aleatorios de los metaanálisis E a C R s a R s a d E s T a E s T a I Ra d 5 CI I Ra d 5 CI Farreras 2005 1 30 4 30 1.3 0.25 0.03 , 2.11 orie 2006 0 33 5 34 0.7 0.09 0.01 , 1.63 Finco 2007 3 14 3 14 2.7 1.00 0.24 , 4.13 Okamoto 2009 2 30 8 30 2.6 0.25 0.06 , 1.08 Liu 2012 5 28 6 24 4.7 0.71 0.25 , 2.05 Fujitani 2012 30 120 27 111 18.0 1.03 0.65 , 1.61 Marano 2013 4 54 11 55 4.5 0.37 0.13 , 1.09 Sorensen 2013 28 74 27 74 19.7 1.04 0.68 , 1.58 hao 2013 4 37 5 36 3.6 0.78 0.23 , 2.67 Manzanares 2016 14 42 17 42 13.3 0.82 0.47 , 1.45 Moya 2016 13 122 29 122 12.0 0.45 0.25 , 0.82 Ida 2017 8 63 9 60 6.5 0.85 0.35 , 2.05 Ma 2018 0 17 2 17 0.7 0.20 0.01 , 3.88 Scislo 2018 11 44 13 54 9.6 1.04 0.52 , 2.09 T a ( 5 CI) 0 0 100 0 0 0 0 0 Total events: 123 166 eterogeneity: Tau 0.03 Chi 15.42, df 13 (P 0.28) I 16 0.005 0.1 1 10 200 Test for overall effect: 2.17 (P 0.03) Favours experimental Favours control Test for subgroup differences: Not applicable Gráfico 1. Metaanálisis de efectos aleatorios entre suplementación con inmunonutrición vs nutrición enteral estándar. Desenlace complicaciones infecciosas. E a C M a d M a d d M a D T a M a D T a I Ra d 5 CI I Ra d 5 CI Li 2020 5.91 0.14 62 7.99 0.34 62 22.6 2.08 2.17 , 1.99 Ma 2018 8.16 3.08 17 8 2.97 17 13.1 0.16 1.87 , 2.19 Marano 2013 7.1 0.25 54 8.03 0.3 55 22.6 0.93 1.03 , 0.83 Moya 2016 8.97 4.04 122 8.89 4.1 122 19.1 0.08 0.94 , 1.10 Okamoto 2009 11.2 0.47 30 10.4 0.23 30 22.5 0.80 0.61 , 0.99 T a ( 5 CI) 5 100 0 0 1 0 0 eterogeneity: Tau 1.47 Chi 820.06, df 4 (P 0.00001) I 100 Test for overall effect: 0.80 (P 0.42) 4 2 0 2 4 Test for subgroup differences: Not applicable Favours experimental Favours control Gráfico 2. Metaanálisis de efectos aleatorios entre suplementación con inmunonutrición vs nutrición enteral estándar. Desenlace recuento leucocitario total. 153 E a C M a d M a d d M a D T a M a D T a I Ra d 5 CI I Ra d 5 CI Li 2020 5.91 0.14 62 7.99 0.34 62 22.6 2.08 2.17 , 1.99 Ma 2018 8.16 3.08 17 8 2.97 17 13.1 0.16 1.87 , 2.19 Marano 2013 7.1 0.25 54 8.03 0.3 55 22.6 0.93 1.03 , 0.83 Moya 2016 8.97 4.04 122 8.89 4.1 122 19.1 0.08 0.94 , 1.10 Okamoto 2009 11.2 0.47 30 10.4 0.23 30 22.5 0.80 0.61 , 0.99 T a ( 5 CI) 5 100 0 0 1 0 0 eterogeneity: Tau 1.47 Chi 820.06, df 4 (P 0.00001) I 100 Test for overall effect: 0.80 (P 0.42) 4 2 0 2 4 Test for subgroup differences: Not applicable Favours experimental Favours control Gráfico 3. Metaanálisis de efectos aleatorios entre suplementación con inmunonutrición vs nutrición enteral estándar. Desenlace linfocitos CD3. E a C M a d M a d d M a D T a M a D T a I Ra d 5 CI I Ra d 5 CI Li 2020 53.94 3.08 62 75.37 4.05 62 33.6 21.43 22.70 , 20.16 Ma 2018 81.28 49.33 17 56.41 41.69 17 16.0 24.87 5.83 , 55.57 Moya 2016 64.03 82.73 122 61.12 94.66 122 21.3 2.91 19.40 , 25.22 Sorensen 2013 85 33.3 74 90 38.6 74 29.1 5.00 16.62 , 6.62 T a ( 5 CI) 5 5 100 0 05 1 0 1 eterogeneity: Tau 222.66 Chi 20.70, df 3 (P 0.0001) I 86 Test for overall effect: 0.47 (P 0.64) 100 50 0 50 100 Test for subgroup differences: Not applicable Favours experimental Favours control Gráfico 4. Metaanálisis de efectos aleatorios entre suplementación con inmunonutrición vs nutrición enteral estándar. Desenlace niveles de PCR. E a C M a d M a d d M a D T a M a D T a I Ra d 5 CI I Ra d 5 CI Chen 2005 48.04 6.71 20 40.37 7.21 20 14.9 7.67 3.35 , 11.99 Feijo 2019 37.1 2.8 34 41.5 3.1 34 17.6 4.40 5.80 , 3.00 Finco 2007 51.75 4.01 14 52.25 4.76 14 16.0 0.50 3.76 , 2.76 Li 2020 41.99 0.58 62 34.87 0.87 62 17.9 7.12 6.86 , 7.38 Okamoto 2009 0.92 0.28 34 0.72 0.18 34 17.9 0.20 0.09 , 0.31 hao 2013 46.83 7.94 37 39.4 7.8 36 15.7 7.43 3.82 , 11.04 T a ( 5 CI) 01 00 100 0 1 eterogeneity: Tau 23.57 Chi 2375.37, df 5 (P 0.00001) I 100 Test for overall effect: 1.34 (P 0.18) 10 5 0 5 10 Test for subgroup differences: Not applicable Favours experimental Favours control Gráfico 5. Metaanálisis de efectos aleatorios entre suplementación con inmunonutrición vs nutrición enteral estándar. Desenlace niveles CD4. 154 E a C M a d M a d d M a D T a M a D T a I Ra d 5 CI I Ra d 5 CI Chen 2005 36.05 2.95 20 35.26 2.96 20 0.7 0.79 1.04 , 2.62 Farreras 2005 26.7 5.9 30 24 4.8 30 0.3 2.70 0.02 , 5.42 Feijo 2019 4.1 3.7 34 4.3 3.8 34 0.7 0.20 1.98 , 1.58 Fujitani 2012 4.2 2.5 120 4.1 2.4 111 4.5 0.10 0.53 , 0.73 orie 2006 3.2 0.3 33 3 0.4 34 16.8 0.20 0.03 , 0.37 Ida 2017 3.8 0.5 63 3.9 0.5 60 16.5 0.10 0.28 , 0.08 Ida 2017 3.8 0.5 63 3.9 0.5 60 16.5 0.10 0.28 , 0.08 Klek 2017 40 4.2 45 38.6 4.7 54 0.7 1.40 0.35 , 3.15 Li 2020 37.88 0.44 62 38.19 0.48 62 17.1 0.31 0.47 , 0.15 Liu 2012 31.8 3.6 28 31.3 2.7 24 0.7 0.50 1.22 , 2.22 Marano 2013 3.1 1.4 54 3 1.2 55 6.5 0.10 0.39 , 0.59 Moya 2016 3.01 0.48 122 3.03 0.63 122 18.0 0.02 0.16 , 0.12 hao 2013 31.51 3.34 37 32.4 2.9 36 1.0 0.89 2.32 , 0.54 T a ( 5 CI) 11 0 100 0 0 0 0 1 0 1 eterogeneity: Tau 0.03 Chi 28.73, df 12 (P 0.004) I 58 Test for overall effect: 0.38 (P 0.71) 4 2 0 2 4 Test for subgroup differences: Not applicable Favours experimental Favours control Gráfico 6. Metaanálisis de efectos aleatorios entre suplementación con inmunonutrición vs nutrición enteral estándar. Desenlace niveles de albúmina. 155 ANEXO 25 Tabla resumen de los beneficios de la inmunonutrición enteral TRATAMIENTO CON INMUNONUTRICION ENTERALES DOSIS RECOMENDA DE INMUNONUTRIENTES TIPO DE CANCER TRATAMIENTO BENEFICIOS DE LA INTERVENCION DOSIS ADMINISTRADA 6 a 18 g/dia 1 a 3 g/dia 0.3 - 0.5 g/Kg No reporto VIA DE DURACION DE LA FUERZA DE GASTROINTESTINAL QUIRURGICO NUTRICIONAL CALIDAD DE EVIDENCIA (dia) ARGININA OMEGA 3 GLUTAMINA NUCLEOTIDOS ADMINISTRACION TERAPIA (dias) RECOMENDACIÓN (g/dia) (g/dia) (g/dia) (g/dia) Complicaciones TOTAL: 3 ECA F u e r t e : 3 3 . 3 % Pre quirugico D: Infecciosas 750 ml 9.6 3.1 No reporto 0.96 Oral Pre quirugico : 7 post operatoria 1 ECA (P:60 p /GE:30 p /GC:30 p) Debil : 66.% D: Infecciosas , fuga Complicaciones Inicial : 240 ml o 10 ml/h 2.9 0.8 No reporto 0.3 TOTAL: 7 ECA Gastrico Post quirugico anastomotica , Yeyunostomia Post quirugico : 7 post operatoria Final: 1920 ml o 80 ml/h 23 6.8 No reporto 2.3 2 ECA (P:169 p /GE:84 p /GC:84 p) Fuerte: 57.1% herida operatoria Debil : 42.9.% Respuesta D: TNF-α ,PCR, IL-6 Inicial: 384 ml o 16 m/h 4.6 1.3 5 0.7 Yeyunostomia / TOTAL: 7 ECA Post quirugico Post quirugico : 5 a 9 inflamatoria A: RTL Final: 1920 ml o 80 ml/h 23 6.7 25 * 3.4 Sonda nasoyeyunal 3 ECA (P:218 p /GE:110 p /GC:108 p) Complicaciones D: Herida Pre y Post post operatoria operatoria Pre quirugico : 7 TOTAL: 3 ECA F u e r t e : 33.3% Colon 400 ml 4 3 No reporto 0.8 Oral quirugico Respuesta A: Número de Post quirugico : 5 1 ECA (P:244 p /GE:122 p /GC:122 p) Debil : 66.% inflamatoria linfocitos G.E: Grupo Experimental o de Inmunonutrición; G.C: Grupo Control o Placebo; IL-6: Interleucina 6; PCR: Proteína C reactiva; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; RTL: Recuento total linfocitario; ECA: Ensayos clínicos aleatorizados; D: disminuido; A: aumentado; P: Población; p: participantes; *: Aproximadamente la persona debe pesar entre 83 Kg (Dosis mínima de glutamina) o 50 Kg (Dosis máxima de glutamina). 156 ANEXO 26 Clasificación de los grados de recomendaciones • A (Al menos un metaanálisis, revisión sistemática o ECA clasificado como 1++ y directamente aplicable a la población objetivo) • B (Un cuerpo de evidencia que incluye estudios clasificados como 2++, directamente aplicable a la población objetivo) • 0 (Nivel de evidencia 3 o 4 o evidencia extrapolada de estudios clasificados como 2++ o 2+) • GPP (Puntos de buenas prácticas. Mejores prácticas recomendadas basadas en la experiencia clínica del grupo de desarrollo de la guía) 157 ANEXO 27 Clasificación de la fuente de consenso • F s s (Acuerdo de >90 de los participantes) • C s s (Acuerdo de >75 a 90 de los participantes) • A d a a (> 50 a 75 de los participantes) • s s ( 50 de los participantes) 158