FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD CARRERA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA “EFICACIA Y SEGURIDAD DEL BLOQUEO DEL NERVIO OCCIPITAL MAYOR EN PACIENTES CON MIGRAÑA CRÓNICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA CON METAANÁLISIS Y ANÁLISIS SECUENCIAL DE ENSAYOS CLÍNICOS” Tesis para optar el título profesional de: MÉDICO-CIRUJANO Presentado por: ELENA CRISTINA CÁRDENAS BALTAZAR (ORCID https://orcid.org/0000-0002-1632-3440) Asesor: CARLOS ALEXANDER ALVA DÍAZ (ORCID https://orcid.org/0000-0003-3584-7298) LIMA-PERÚ 2020 CARÁTULA INTERIOR EFFICACY AND SAFETY OF GREATER OCCIPITAL NERVE BLOCK IN PATIENTS WITH CHRONIC MIGRAINE: A SYSTEMATIC REVIEW, META- ANALYSIS, AND SEQUENTIAL ANALYSIS OF CLINICAL TRIALS. AUTHORS: Elena Cristina Cárdenas-Baltazar, Medical Student (1,2), Víctor Velásquez-Rimachi, MD (2,3), Jorge Chachaima-Mar, Medical Student (4), Cristian Morán-Mariños MD (5), Kevin Pacheco-Barrios MD, MSc (6,7) Margarita Posso, MD, PhD (8), Carlos Alva-Díaz, MD, MSc (1,2,3) AFFILIATION: 1. Universidad Científica del Sur, Facultad de Ciencias de la Salud, Lima, Perú. 2. Red de Eficacia Clínica y Sanitaria, REDECS, Lima, Perú. 3. Servicio de Neurología, Departamento de Medicina y Oficina de Apoyo a la Docencia e Investigación (OADI), Hospital Daniel Alcides Carrión, Callao, Perú. 4. Facultad de Medicina, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú. 5. Unidad de investigación en bibliometría, Universidad San Ignacio de Loyola, Lima, Perú. 6. Unidad de Investigación para la Generación y Síntesis de Evidencias en Salud, Universidad San Ignacio de Loyola, Lima, Perú. 7. Neuromodulation Center and Center for Clinical Research Learning, Spaulding Rehabilitation Hospital and Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA. 8. Department of Epidemiology and Evaluation, IMIM (Hospital del Mar Medical Research Institute), Barcelona, Spain. DEDICATORIA A mi madre, quién me ha brindado su comprensión y apoyo incondicional a lo largo de mi carrera, por permitirme cumplir uno de mis más grandes sueños gracias a su esfuerzo y dedicación; y por siempre impulsarme a ser mejor persona y a perseguir mis metas a pesar de las adversidades. AGRADECIMIENTOS Agradezco a mi asesor, Dr. Carlos Alva Díaz, por su orientación, motivación diaria y apoyo para la realización de este trabajo de investigación. Agradezco al equipo de la Red de Eficacia Clínica y Sanitaria (REDECS), por sus enseñanzas, que me permitieron aprender más sobre este modelo de investigación; por su orientación en cada método de enseñanza. Agradezco a mi familia por siempre brindarme las herramientas y la fuerza necesaria para superar las adversidades de la vida. TABLA DE CONTENIDO RESUMEN ..................................................................................................................... 1 ABSTRACT ................................................................................................................... 2 CAPITULO I: INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 3 CAPITULO II: MARCO TEÓRICO ................................................................................. 5 2.1 Antecedentes bibliográficos ........................................................................................ 5 2.2 Base Teórica .................................................................................................................... 6 2.2.1 Migraña Crónica ......................................................................................................... 6 2.2.2 Factores de riesgo ..................................................................................................... 9 2.2.3 Comorbilidades ........................................................................................................ 10 2.2.4 Fisiopatología ........................................................................................................... 12 2.2.5 Anestésicos locales ................................................................................................. 14 2.2.6 Bloqueo del nervio occipital mayor ....................................................................... 14 CAPITULO III: OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION ............................................... 17 3.1 Objetivo general ........................................................................................................... 17 3.2 Objetivos específicos .................................................................................................. 17 CAPITULO IV: METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN ........................................ 18 4.1 Tipo de estudio .............................................................................................................. 18 4.2 Protocolo ......................................................................................................................... 18 4.3 Pregunta de investigación .......................................................................................... 18 4.4 Población ........................................................................................................................ 19 4.5 Criterios de Elegibilidad .............................................................................................. 19 4.5.1 Criterios de inclusión ............................................................................................... 19 4.5.2 Criterios de exclusión .............................................................................................. 19 4.6 Desenlaces del estudio ............................................................................................... 20 4.6.1 Desenlaces primarios .............................................................................................. 20 4.6.2 Desenlaces secundarios ........................................................................................ 20 4.7 Búsqueda de literatura ................................................................................................ 20 4.8 Selección de estudios ................................................................................................. 21 4.9 Extracción de datos ..................................................................................................... 21 4.10 Riesgo de sesgo ......................................................................................................... 22 4.11 Certeza de la evidencia ............................................................................................. 22 4.12 Análisis estadístico .................................................................................................... 23 4.13 Heterogeneidad ........................................................................................................... 23 4.14 Análisis Secuencial de prueba ................................................................................ 23 CAPITULO V: RESULTADOS DE LA INVESTIGACION ............................................. 25 5.1 Resultados de la selección de los estudios .......................................................... 25 5.2 Características de estudios incluidos ..................................................................... 27 5.3 Riesgo de sesgo de los estudios incluidos ........................................................... 29 5.3.1 Proceso de aleatorización ...................................................................................... 29 5.3.2 Desviaciones de las intervenciones previstas ..................................................... 29 5.3.3 Datos de resultados faltantes ................................................................................ 30 5.3.4 Medición del desenlace .......................................................................................... 30 5.3.5 Selección del resultado informado ........................................................................ 31 5.3.6 Riesgo del sesgo en general ................................................................................. 31 5.4 Resultados de los estudios individuales ............................................................... 33 5.4.1 Desenlaces primarios .............................................................................................. 33 5.4.2 Desenlaces secundarios ......................................................................................... 35 5.5 Síntesis cuantitativa de los resultados ................................................................... 35 5.6 Certeza de la evidencia ............................................................................................... 36 5.6.1 Reducción de la frecuencia de cefalea………………………..……………………………………36 5.6.2 Reducción de la intensidad de cefalea………………………………………………………….…..36 5.6.3 Frecuencia de cefalea ............................................................................................. 37 5.6.4 Intensidad de cefalea .............................................................................................. 37 5.6.5 Número de participantes con eventos adversos ................................................. 37 5.6.6 Número de participantes con eventos adversos serios ..................................... 38 5.7 Análisis secuencial de prueba .................................................................................. 40 5.7.1 Frecuencia de cefalea ............................................................................................. 40 CAPITULO VI: DISCUSIÓN ......................................................................................... 41 6.1 DISCUSION DE RESULTADOS .................................................................................. 41 6.1.1 Eficacia del bloqueo anestésico del nervio occipital mayor .............................. 42 6.1.2 Seguridad del bloqueo anestésico del nervio occipital mayor .......................... 47 6.2 LIMITACIONES DEL ESTUDIO .................................................................................. 48 CAPITULO VII: CONCLUSIONES ............................................................................... 49 CAPITULO VIII: RECOMENDACIONES ...................................................................... 50 CAPITULO IX: FINANCIACION ................................................................................... 51 CAPITULO X: REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................... 52 CAPITULO XI: ANEXOS ......................................................................................................... 59 ÍNDICE DE TABLAS Tabla N°1: Criterios diagnósticos de la migraña crónica, según la ICHD-3 beta ............ 8 Tabla N°2: Factores de riesgo de migraña crónica ...................................................... 10 Tabla N°3: Principales comorbilidades asociadas a MC en comparación con ME ....... 11 Tabla N°4: Características de los estudios incluidos .................................................... 28 Tabla N°5: Resumen de Hallazgos (GRADE) .............................................................. 39 ÍNDICE DE FIGURAS Figura N°1: Proceso fisiopatológico propuesto para la migraña crónica ...................... 13 Figura N°2: Relación anatómica del nervio occipital mayor con otras estructuras de la región occipital. ............................................................................................................ 16 Figura N°3: Puntos comunes de aplicación en los bloqueos del nervio occipital mayor: abordaje proximal (punto A) y abordaje distal (punto B) ............................................... 16 Figura N°4: Diagrama de Flujo PRISMA (Selección de Estudios) ................................ 26 Figura N°5: Riesgo de sesgo por cada desenlace considerado en los estudios .......... 32 Figura N°6: Resumen general del riesgo de sesgo para los desenlaces ..................... 32 Figura N°7: Metaanálisis: Efecto del BNOM comparado con placebo sobre el desenlace de frecuencia de cefalea al final del primer mes de seguimiento .................................. 35 Figura N°8: Metaanálisis: Efecto del BNOM comparado con placebo sobre el desenlace de intensidad de cefalea evaluada mediante EVA al final del primer mes de seguimiento. ..................................................................................................................................... 36 Figura N°9: Análisis secuencial de prueba de los ECAs para el desenlace de frecuencia de cefalea al final del primer mes de seguimiento. ....................................................... 40 ÍNDICE DE ANEXOS Anexo N° 1: Lista de Verificación PRISMA. ................................................................. 59 Anexo N° 2: Tabla de Operacionalización de variables ............................................... 61 Anexo N° 3: Estrategia de búsqueda en las diferentes bases de datos ....................... 62 Anexo N° 4: Características de los estudios excluidos ................................................ 65 Anexo N° 5: Tabla resumen de los resultados del estudio ........................................... 67 Anexo N° 6: Revista Científica…………………………………………………………....…68 Anexo N° 7: Aprobación del Comité de Ética……………………………………………...69 Anexo N° 8: Resolución de aprobación del proyecto de tesis…………………………...70 RESUMEN Objetivos: Evaluar la eficacia y seguridad del bloqueo del nervio occipital mayor (BNOM) comparado con placebo en pacientes con migraña crónica. Metodología: Se realizó una revisión sistemática de la literatura en las bases de datos Medline, Scopus y Web Of Science desde marzo hasta octubre de 2019, en donde se incluyó ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales. El riesgo de sesgo fue evaluado mediante la herramienta ROB2 y la certeza de la evidencia usando GRADE, asimismo, el modelo de efectos aleatorios fue empleado para la realización del metaanálisis y se efectuó un análisis secuencial de prueba para cuantificar la confianza estadística. Resultados: En comparación con el placebo, la intervención de BNOM con bupivacaina produce una reducción significativa de la frecuencia de cefalea luego de una semana. Asimismo, se asoció a un promedio menor en el número de días y en la intensidad de cefalea al final del primer mes de seguimiento. No tuvo un mayor beneficio que el placebo con respecto al número de días de consumo de medicación de rescate. Finalmente, se presentó un número menor de eventos adversos en el grupo con BNOM y ningún evento adverso serio luego de su aplicación. No se estimó la reducción de intensidad de cefalea por falta de datos. Conclusiones: La evidencia disponible muestra que el BNOM con bupivacaina es eficaz y seguro en pacientes con migraña crónica a corto plazo comparado con placebo. Palabras clave: Trastornos migrañosos, Bloqueo nervioso, Metaanálisis, Análisis secuencial de prueba. 1 ABSTRACT Objectives: To assess the efficacy and safety of Greater Occipital Nerve Block (GONB) compared to placebo for patients with chronic migraine. Methodology: A systematic review of the literature was carried out in the Medline, Scopus and Web Of Science databases from March to October 2019, where randomized clinical trials (RCTs) and observational studies were included. The risk of bias was assessed using the ROB2 tool and the certainty of the evidence using GRADE, in addition, the random effects model was used to perform the meta-analysis and a test analysis was performed to quantify statistical confidence. Results: Compared with placebo, the BNOM intervention with bupivacaine produces a significant reduction in headache frequency after one week. Likewise, it was associated with a lower average in the number of days and in the intensity of headache at the end of the first month of follow-up. It had no greater benefit than placebo with respect to the number of days of rescue medication use. Finally, there were a lower number of adverse events in the group with BNOM and no serious adverse events after its application. The reduction in headache intensity was not estimated due to lack of data. Conclusions: The available evidence shows that BNOM with bupivacaine is effective and safe in patients with chronic migraine in the short term compared to placebo. Key words: Migraine disorders, Nerve block, Meta-analysis, Sequential test analysis. 2 CAPITULO I: INTRODUCCIÓN La migraña crónica (MC) está considerada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una enfermedad neurológica altamente incapacitante y de difícil manejo que afecta en gran medida la calidad de vida, el entorno familiar y la vida social de los pacientes; además se asocia con una mayor incidencia de enfermedades psiquiátricas; siendo la ansiedad y depresión, las más frecuentes (1,2). De igual manera, genera un gran impacto económico tanto en el individuo como en la sociedad relacionado a la pérdida de horas de trabajo y a la reducción de la productividad a causa del ausentismo laboral (3), asimismo se requieren más atenciones de salud y la realización de un mayor número de pruebas diagnósticas, por lo que el coste asociado a los pacientes con MC se considera tres veces mayor en comparación con la migraña episódica (ME) (4). Es por ello que esta enfermedad constituye un problema de salud pública que pone en evidencia la necesidad de visibilizar mucho más esta enfermedad con el objetivo de desarrollar tratamientos terapéuticos eficaces que logren conseguir un control satisfactorio de los episodios de cefalea, con efectos a largo plazo y que a su vez sean seguros para el paciente. Según el último reporte del “Global Burden of Diseases” del año 2016, se registró un aproximado de más de un billón de casos de migraña a nivel mundial, ocupando el sexto lugar en prevalencia y el segundo lugar en término de años de vida perdidos por discapacidad (5). Además, se estima que hasta un 3% del total de la población que presenta algún subtipo de migraña episódica evoluciona hacia la cronicidad, siendo el abuso de medicación uno de los principales factores 3 asociados, generalmente a causa del retraso en su diagnóstico y al escaso conocimiento de los pacientes sobre su enfermedad (6,7). El bloqueo del nervio occipital mayor (BNOM) es un procedimiento mínimamente invasivo que emplea anestésicos locales, los cuales inhiben la conducción del impulso nervioso de forma reversible al bloquear la apertura de los canales de sodio voltaje dependientes a nivel de los primeros segmentos cervicales para producir una reducción en la intensidad de cefalea y prolongar su efecto por varios meses (8). Por lo tanto, podría considerarse como una alternativa terapéutica prometedora en éstos pacientes. A pesar de que existen revisiones sistemáticas previas (9,10,11) que evidencian la eficacia del BNOM con anestésicos locales y apoyan su utilidad, éstas presentan serias limitaciones metodológicas tales como el empleo de instrumentos poco fiables para valorar el riesgo de sesgo de los estudios, agrupación de estudios con distintos comparadores, la medición heterogénea de los desenlaces y la ausencia de evaluación de la certeza general de la evidencia, lo que no permite valorar adecuadamente el tratamiento con BNOM en pacientes con migraña crónica, por lo cual aún existen dudas del verdadero efecto de esta intervención. Por las razones descritas anteriormente, se realizó una revisión sistemática de la evidencia existente con el objetivo de determinar la eficacia y seguridad del BNOM con anestésicos locales en pacientes con migraña crónica, estableciendo como desenlaces principales, la reducción de la frecuencia e intensidad de cefalea, identificados como las medidas de desenlace más relevantes para la evaluación de intervenciones farmacológicas (12). 4 CAPITULO II: MARCO TEÓRICO 2.1 Antecedentes bibliográficos Tang Y. et al en su estudio titulado “Influence of greater occipital nerve block on pain severity in migraine patients: A Systematic Review and Meta-Analysis”, incluyó un metaanálisis con 6 ECA en 279 pacientes. Los autores reportaron que el BNOM se asoció con una disminución de la intensidad de cefalea (DME: -0.51; IC 95%: -0.81 a -0.21; p=0.0008), disminución del número de días con cefalea (DME: -0.68; IC 95%: -1.02 a -0.35; p=0.0001) y una reducción del consumo de medicación analgésica (DME: -0.35; IC 95%: -0.67 a -0.02; p=0.04). Sin embargo, no mostró resultados significativos en cuanto a la duración de cefalea por cuatro semanas (DME: -0.07; IC 95%: -0.41 a 0.27; p=0.70) (9). Por otro lado, Zhang H. et al, en su estudio titulado “The efficacy of greater occipital nerve block for the treatment of migraine: A systematic review and meta-analys”, incluyó un metaanálisis con 7 ECA en 323 pacientes, en el cual se determinó que el BNOM se asoció a una reducción significativa de la intensidad de cefalea (DM: -1.24; IC 95%: - 1.98 a -0.49; p=0.001) y una reducción del consumo de medicación analgésica (DM: -1.10; IC 95%: -2.07 a -0.14; p=0.02). Sin embargo, no se apreció un resultado significativo en cuanto a la duración de cefalea (DM: -6.96; IC 95%: -14.09 a 0.18; p=0.006). Asimismo, los autores concluyeron que no existió un aumento significativo de eventos adversos luego de la intervención (10). Finalmente, Shauly O. et al, en su estudio titulado “Greater Occipital Nerve Block for the Treatment of Chronic Migraine Headaches: A Systematic Review and Meta-Analysis”, incluyó un metaanálisis con 9 ECA en 440 pacientes, demostrando que el BNOM se asoció a una disminución del número de días con 5 cefalea (DM: -3.6; IC 95%: -1.39 a −5.81; p:< 0.00001), reducción de la intensidad de cefalea (DM: -2.2; IC 95%: -1.56 a -2.84; p=0.0121). Por otro lado, determinaron la existencia de pocos eventos adversos menores luego de la intervención con BNOM (11). 2.2 Base Teórica 2.2.1 Migraña Crónica La migraña crónica (MC) es un trastorno neurológico incapacitante con manifestaciones episódicas, que se encuentra dentro del grupo de cefaleas primarias crónicas, junto con la cefalea tensional crónica, la hemicraneana continua y la cefalea persistente diaria; y que para su diagnóstico es necesario el descarte de una enfermedad subyacente que pueda originar una cefalea secundaria (13). De acuerdo con la tercera edición de la “International Classification of Headache Disorders” (ICHD-3 beta) (14), publicada en el año 2013, la MC es definida como el dolor de cabeza que ocurre en 15 o más días/mes durante más de 3 meses, que, al menos en 8 días/mes posee las características del dolor de cabeza tipo migraña. Asimismo, en esta nueva clasificación el uso excesivo de medicación ya se considera un criterio de exclusión para su diagnóstico. Los criterios diagnósticos actualizados de la ICHD-3 beta se describen en la Tabla N°1. Diversos estudios epidemiológicos han tratado de estimar la incidencia y prevalencia de MC a nivel mundial, sin embargo, la presencia de diversos criterios diagnósticos existentes para esta entidad ha constituido una dificultad (13). Pese a ello, se estima que la prevalencia global oscila aproximadamente entre el 1 al 6 5% de la población mundial. El estudio elaborado por el Consorcio Alemán de Cefalea en el año 2012, evaluó a una población de 10.000 personas que se encontraban entre los 18 a 65 años, estimando una prevalencia de MC de 1,1% (15). De igual manera, el estudio poblacional longitudinal estadounidense sobre la Prevalencia y Prevención de la Migraña encontró una prevalencia de 1% (16). En el Perú, las tasas de prevalencia cambian acorde a la ubicación geográfica, siendo mayor en lugares de altura tales como Cerro de Pasco (13.4%) y Cusco (5.3%) (8). Asimismo, la MC es considerada una de las causas más frecuentes de ausentismo laboral en nuestro país (8). Por otro lado, se considera que la migraña episódica (ME) es una enfermedad progresiva que se transforma en migraña crónica en aproximadamente 2.5 a 3% de los pacientes afectados anualmente, lo cual puede suceder de forma abrupta o gradualmente con un aumento en la frecuencia de las crisis de migraña y que suele producirse alrededor de 10 años después de la aparición de la ME (13). Asimismo, se considera que la MC afecta mayormente a la población femenina y presenta dos picos de incidencia, uno entre los 19 y 28 años y otro entre los 40 y 49 años (17). 7 Tabla N°1: Criterios diagnósticos de la migraña crónica, según la ICHD-3 beta. 2013 Migraña crónica Descripción: Cefalea que aparece durante 15 o más días/mes durante más de tres meses, y que, al menos durante 8 días/mes, presenta características de cefalea migrañosa. Criterios de diagnóstico: A. Cefalea (de tipo tensional o migrañoso) durante un período de ≥15 días/mes durante >3 meses que cumple los criterios B y C. B. Cursa en pacientes que han sufrido al menos 5 crisis que cumplen los criterios B-D para la 1.1 Migraña sin aura y/o los criterios B y C de la 1.2 Migraña con aura. C. Durante un período ≥8 días/mes por espacio >3 meses que cumple cualquiera de los siguientes: 1. Los criterios C y D para la 1.1 Migraña sin aura. 2. Los criterios B y C para la 1.2 Migraña con aura. 3. En el momento de la aparición el paciente cree que es migraña, y se alivia con un triptán o derivados ergóticos. D. No atribuible a otro diagnóstico de la ICHD-III ICHD-3 beta: International Classification of Headache Disorders 8 2.2.2 Factores de riesgo El desarrollo de MC depende tanto de factores de riesgo modificables y no modificables, entre los cuales destacan el consumo de analgésicos en forma excesiva, la falta de respuesta al tratamiento sintomático agudo, la ansiedad y depresión, la obesidad, entre otros (18). Los factores de riesgo asociados al desarrollo de MC se presentan en la Tabla N°2. Según la ICHD-3 beta, el principal factor de riesgo para el desarrollo de síntomas sugestivos de MC es el abuso de medicación, generalmente por el consumo excesivo de uno o más fármacos durante más de 3 meses (14). Se estima que la cronificación se produce luego de ≥10 días de uso de opioides por mes, ≥10 días de triptanes o ergotamínicos por mes, ≥ 15 días de uso de paracetamol y antiinflamatorios no esteroideos (AINES) por mes, siendo éstos últimos los que tienen menos potencial para la transformación a MC (14). Asimismo, el 50% de pacientes pueden revertir a un subtipo de migraña episódica después de la suspensión del fármaco, por lo que se considera que el diagnóstico de MC es incorrecto en esta población. Debido a esta situación, en el caso de pacientes que cumplan con los criterios tanto de migraña crónica y cefalea por abuso de medicación se les debe asignar ambos diagnósticos (14). 9 Tabla N°2: Factores de riesgo de migraña crónica (tomado y modificado de González et al. Sociedad Andaluza de Neurología. 2019) Factores no modificables Factores modificables Sexo femenino Abuso de medicación Edad avanzada Frecuencia alta de crisis de ME* Bajo nivel educativo Ansiedad y depresión Estatus socioeconómico bajo Experiencias vitales estresantes Factores genéticos Obesidad Etnia caucásica Consumo excesivo de cafeína Antecedentes de lesiones en cabeza o Baja eficacia del tratamiento de la cuello migraña aguda Presencia de alodinia cutánea Síndrome de apnea del sueño * ME: Migraña episódica. 2.2.3 Comorbilidades La MC se encuentra asociada a la presencia de diversas comorbilidades, las cuales atribuyen una mayor carga de discapacidad en estos pacientes, siendo las enfermedades más frecuentes, la sinusitis y las alergias (19,20). Se han descrito una frecuencia mayor de enfermedades psiquiátricas (depresión, ansiedad, trastorno bipolar), cardiovasculares (cardiopatía, trastornos circulatorios, obesidad, ictus), respiratorias (asma, bronquitis, alergia, EPOC, sinusitis) y articulares (artritis, disfunción de la articulación temporomandibular y dolor crónico) en comparación con la ME (20). Las principales comorbilidades asociadas a MC en comparación con ME se presentan en la Tabla N°3. 10 Tabla N°3: Principales comorbilidades asociadas a MC en comparación con ME (tomado y modificado de Prescott J. et al. AJMC. 2017) Comorbilidades Migraña Migraña crónica % episódica % Alergias 60 % 51% Sinusitis 45% 37% Depresión 41% 26% Artritis 34% 22% HTA* 34% 28% Colesterolemia 34% 26% Dolor crónico 31% 15% Ansiedad 30% 19% Obesidad 26% 21% Asma 24% 17% Bronquitis 19% 13% Problemas circulatorios 17% 11% Úlceras 15% 8% Angina o enfermedad cardiaca 10% 6% EPOC* 5% 3% Desorden bipolar 5% 3% Ictus 4% 2% * HTA: Hipertensión arterial; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 11 2.2.4 Fisiopatología La migraña crónica está asociada a alteraciones estructurales, fisiológicas y bioquímicas en algunas regiones del cerebro, las cuales se correlacionan con la duración del trastorno (21). Las principales alteraciones involucradas en la fisiopatología son los cambios del metabolismo cerebral, la hiperexcitabilidad cortical y la sensibilización del sistema trigémino. Esta última, evidenciada por una mayor frecuencia de alodinia cutánea en los pacientes con migraña crónica en comparación con migraña episódica, por lo cual, se le considera un marcador de sensibilización central (22). La estimulación repetida de las fibras del trigémino produce la liberación de diversos neurotransmisores y neuropéptidos nociceptivos tales como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC), neurocinina A, glutamato y sustancia P, los cuales promueven el desarrollo de un proceso inflamatorio neurogénico, causando la irritación de las terminaciones nerviosas meníngeas desencadenando la sensibilización periférica de las fibras nerviosas, con un incremento de la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias y, produciendo dolor frente a estímulos previamente inocuos (23,24). A su vez, este fenómeno desencadenaría la sensibilización central a nivel de las neuronas de segundo orden, las cuales se encuentran ubicadas a nivel del tallo cerebral, específicamente en la pars caudalis y en la asta dorsal de los segmentos cervicales superiores C1 y C2, que forman parte del complejo trigeminocervical; y a nivel de las neuronas talámicas de tercer orden, los cuales reciben impulsos repetidos y anormales en grandes cantidades producidos en las aferencias primarias (23). La recurrencia de este proceso genera un efecto acumulativo, 12 originando la cronicidad del dolor, asimismo, las neuronas nociceptivas centrales sensibilizadas crónicamente pueden explicar la resistencia al tratamiento farmacológico en pacientes con migraña crónica (25). Por otro lado, si bien se desconoce la manera en que el consumo excesivo de medicación transforma la migraña episódica en crónica, es sabido que se asocia con alteraciones metabólicas reversibles en las estructuras cerebrales del procesamiento del dolor y con la hipofunción persistente en la corteza orbitofrontal (26,27). Figura N° 1: Proceso fisiopatológico propuesto para la migraña crónica (tomado y myo mdiofidcaifidcoa doe dSeu SMu, MYu, YSu. MS.o Ml Poal iPna. i2n0. 1280)1 8). CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; SGPA: sustancia gris periacueductal 13 2.2.5 Anestésicos locales Los anestésicos locales empleados en la realización del BNOM, son sustancias químicas cuyo mecanismo de acción consiste en inhibir el impulso nervioso a nivel neuronal, al bloquear la apertura de los canales de sodio dependiente de voltaje ya que atraviesan la mielina y la membrana neuronal, impidiendo el disparo y la propagación del potencial de acción (28). Los medicamentos más empleados pertenecen a la familia de las amidas: lidocaína al 1% y 2%, mepivacaína al 2% y bupivacaina al 0.25% y 0.5%, siendo esta última un anestésico local de larga duración; pudiendo ser usados solos o de forma combinada. Asimismo, se pueden adicionar corticoides tales como triamcinolona, metilprednisolona, betametasona y dexametasona para la realización del procedimiento (29). 2.2.6 Bloqueo del nervio occipital mayor El BNOM es un procedimiento terapéutico mínimamente invasivo y sencillo de realizar que consiste en la aplicación de anestésicos locales y/o corticoides mediante una inyección en el cuero cabelludo, en las zonas más altas de la región cervical, con el fin de tratar diversas causas de cefalea, tales como la migraña crónica (30). Al bloquear la entrada de los impulsos nerviosos en los primeros segmentos cervicales, principalmente a nivel del segundo nervio cervical (C2), se logra una inhibición de todo el complejo trigémino-cervical, el cual es considerado el principal relevo de los estímulos dolorosos provenientes de la cara y cabeza, debido a que las neuronas sensitivas ubicadas en la zona occipital se entrelazan con las neuronas del núcleo espinal del trigémino; por consiguiente, se origina 14 una reducción de la intensidad del dolor y con un efecto que puede prolongarse durante varios meses, probablemente debido a que interrumpe el ciclo del dolor que se produce en la sensibilización central; asimismo, produce pocos eventos adversos luego de su aplicación, por lo cual se podría considerar seguro para los pacientes (30,31). El nervio occipital mayor (NOM), también llamado nervio de Arnold, es un nervio sensitivo que se origina a partir de la rama posterior del segundo nervio cervical (C2) e inerva gran parte de la región posterior de la cabeza, por lo que se considera un buen punto de enfoque para la realización del bloqueo nervioso, ya que actúa como la confluencia del aporte sensorial de fibras nerviosas trigéminas y cervicales (32). En su trayecto emerge por el triángulo suboccipital conformado por los músculos oblicuos superior e inferior y el músculo recto posterior menor de la cabeza, atraviesa el músculo esplenio de la cabeza y se hace superficial al perforar la aponeurosis del músculo trapecio aproximadamente a unos 2 cm lateral e inferior de la protuberancia occipital externa y medial a la arteria occipital, para finalmente ramificarse e inerva la piel del occipucio y parte de los músculos de la nuca (32) (Figura N°2). El conocer el recorrido del NOM es de suma importancia para realizar la adecuada localización de las estructuras anatómicas y de esta manera poder determinar el sitio correcto de punción para la realización del bloqueo anestésico nervioso, evitando lesiones involuntarias. Existen dos localizaciones habituales para aplicar la inyección en el BNOM (29): - Abordaje proximal: A unos 3 cm por debajo y 1.5 cm lateral a la protuberancia occipital externa (Figura N°3, punto A). - Abordaje distal: Sobre el punto de Arnold, cuando el nervio se encuentre fuera del tejido muscular (Figura N°3, punto B). 15 Figura N°2: Relación anatómica del nervio occipital mayor con otras estructuras de la región occipital. (tomado de Santos S. et al. Neurología. 2017) Figura N° 3: Puntos comunes de aplicación en los bloqueos del nervio occipital mayor: abordaje proximal (punto A) y abordaje distal (punto B) (tomado de Santos S. et al. Neurología. 2017) 16 CAPITULO III: OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION 3.1 Objetivo general Evaluar la eficacia y seguridad del bloqueo del nervio occipital mayor con bupivacaina comparado con placebo en pacientes con migraña crónica. 3. 2 Objetivos específicos • Evaluar los cambios que se producen sobre los desenlaces primarios y secundarios en los pacientes con migraña crónica mediante el empleo del BNOM con bupivacaina, en comparación con placebo. • Evaluar el riesgo de sesgo de los estudios incluidos, utilizando la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo “Risk of Bias 2”. • Evaluar la certeza de la evidencia empleando la metodología del sistema “Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation” (GRADE). • Determinar la confiabilidad estadística de los datos mediante un metaanálisis acumulativo con el software Trial Sequential Analysis (TSA). 17 CAPITULO IV: METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN 4.1 Tipo de estudio Se realizó una revisión sistemática con metaanálisis y análisis secuencial de prueba (TSA). La presente tesis siguió los lineamientos del “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses” (PRISMA) (33) y del Manual Cochrane para revisiones sistemáticas de intervenciones (34). La lista de verificación PRISMA puede visualizarse en el Anexo N° 1. 4.2 Protocolo El protocolo de la revisión sistemática fue registrado en la base de datos PROSPERO con el número de serie: CRD42020166495. 4.3 Pregunta de investigación P Pacientes con migraña crónica I Bloqueo del nervio occipital mayor con bupivacaina C Placebo EFICACIA: Reducción de la frecuencia de cefalea, reducción de la intensidad de cefalea, frecuencia de cefalea, intensidad de cefalea y O consumo de medicación de rescate. SEGURIDAD: Número de participantes con eventos adversos y número de participantes con eventos adversos serios. En pacientes con migraña crónica, ¿Es eficaz y seguro el uso del bloqueo del nervio occipital mayor con bupivacaina comparado con placebo? 18 4.4 Población La población de estudio estuvo conformada por 12 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) obtenidos de diversas bases de datos electrónicas, los cuales fueron evaluados a texto completo y se extrajo tres de ellos como muestra (35,36,37). 4.5 Criterios de Elegibilidad 4.5.1 Criterios de inclusión Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales longitudinales (caso-controles y cohortes) que: • Evaluaron la eficacia y/o eventos adversos del BNOM con anestésico local (Bupivacaina 0.5%) comparado con placebo (solución salina 0.9%) en pacientes adultos con migraña crónica. 4.5.2 Criterios de exclusión • Se excluyeron los siguientes tipos de publicaciones científicas: reportes y series de caso y aquellos estudios que no contaban con un grupo control. • Estudios cuya población eran participantes con otros tipos de cefaleas distintos a migraña crónica. • Estudios que utilicen como intervención otra técnica de bloqueo nervioso diferente al del nervio occipital mayor. • Estudios que hayan utilizado como comparador otras intervenciones diferentes a placebo. • Artículos a los que los autores no pudieron acceder al texto completo y literatura gris. 19 4.6 Desenlaces del estudio La tabla de operacionalización de variables puede observarse en el Anexo N°2. 4.6.1 Desenlaces primarios Los desenlaces primarios medidos para evaluar eficacia y seguridad fueron: reducción de la frecuencia de cefalea (medido como el cambio en el número de días con dolor de cabeza entre el valor basal en comparación con el valor posterior al tratamiento en un tiempo determinado), reducción de la intensidad de cefalea (medido como el cambio en el grado del dolor de cabeza entre el valor basal en comparación con el valor posterior al tratamiento en un tiempo determinado), frecuencia de cefalea (medido como el número de días con cefalea por semana o mes al final del seguimiento), intensidad de cefalea (medido por cualquier escala de valoración del dolor por semana o mes al final del seguimiento), número de participantes con eventos adversos por semana o mes y número de participantes con eventos adversos serios por semana o mes. 4.6.2 Desenlaces secundarios Los desenlaces secundarios medidos para evaluar eficacia fueron: consumo de medicación de rescate (medido como el número de días utilizados por el paciente por semana o mes). 4.7 Búsqueda de literatura Se realizó una búsqueda bibliográfica en tres bases de datos: Medline, Scopus y Web Of Science desde el 1 de marzo hasta el 31 de octubre del 2019. No se aplicaron restricciones de idioma ni fecha de publicación. La estrategia de 20 búsqueda contenía términos libres y controlados, como Mesh, relacionados con migraña y BNOM. La estrategia de búsqueda completa se muestra en el Anexo N°3. 4.8 Selección de estudios Los resultados de la búsqueda se importaron a EndNote x8, donde se procedió a eliminar los estudios duplicados. Se examinaron los títulos y resúmenes para identificar los artículos relevantes y posteriormente fueron evaluados a texto completo para valorar su elegibilidad basados en los criterios de inclusión y exclusión preespecificados. Finalmente, se realizó la selección de artículos para la elaboración de la investigación. El proceso de selección se informa en un diagrama de flujo PRISMA (Figura N° 4). La lista completa de artículos excluidos en la etapa de selección está disponible en el Anexo N° 4. 4.9 Extracción de datos Se realizó la extracción de datos de los tres estudios incluidos en una plantilla de Microsoft Excel 2016 mediante un formato diseñado por la investigadora que permitió recopilar los datos de manera sistemática. La información extraída describe las características más importantes de cada uno de los estudios: autor, año de publicación, país, número de pacientes, criterios diagnósticos, fármacos utilizados como intervención y comparación, técnica de bloqueo empleada, desenlaces, tiempo de seguimiento y financiamiento. Las características de los estudios incluidos pueden observar de forma detallada en la Tabla N°4. 21 4.10 Riesgo de sesgo Para evaluar el riesgo de sesgo de los ECAs, se utilizó la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo “Risk of Bias 2” (38). Se valoró el riesgo de sesgo para cada desenlace específico de cada estudio incluido, de acuerdo con las instrucciones establecidas en el manual Cochrane para revisiones sistemáticas de intervenciones (34). Esta herramienta evalúa 5 dominios a través de los cuales se puede introducir sesgo en los resultados del estudio: proceso de aleatorización, datos faltantes de los desenlaces, desviaciones de las intervenciones planeadas, medición de los desenlaces, selección del resultado reportado y riesgo global. Cada dominio posee un juicio sobre el riesgo de sesgo, los cuales pueden ser: alto riesgo de sesgo, algunas preocupaciones o bajo riesgo de sesgo (38). La siguiente información se muestra gráficamente en la Figura N°5 y Figura N° 6. 4.11 Certeza de la evidencia La certeza de la evidencia con respecto a los efectos de la intervención fue evaluada utilizando la metodología “Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation” (GRADE), la cual se basa en los siguientes criterios: riesgo de sesgo, inconsistencia, evidencia indirecta, imprecisión y sesgo de publicación (39). El grado de la certeza de evidencia de todos los desenlaces de los ensayos clínicos aleatorizados iniciaron con una “certeza alta” pero se disminuyó un nivel si se consideraba que existían serias limitaciones en los criterios evaluados. Existen cuatro niveles de certeza en el sistema GRADE: Alta, 22 moderada, baja y muy baja. Estos resultados se presentan en un formato de resumen de hallazgos en la Tabla N°5. 4.12 Análisis estadístico El análisis estadístico fue realizado utilizando Review Manager versión 5.4. Se realizó el metaanálisis de cada desenlace continuo con el modelo de efectos aleatorios. La medición de los tamaños del efecto se realizó empleando la diferencia de medias (DM) con su intervalo de confianza del 95% (IC95%), combinando estudios con características similares. 4.13 Heterogeneidad Se analizó la heterogeneidad estadística de las estimaciones agrupadas mediante el estadístico I2, considerando que la heterogeneidad podría no ser importante cuando el I2 sea menor a 40% (40). 4.14 Análisis Secuencial de prueba Se realizó un análisis secuencial de prueba para cuantificar la confianza y solidez estadística de las estimaciones agrupadas mediante el software Trial Sequential Analysis (TSA), Copenhagen Trial Unit, versión 0.9.5.10. Este método evalúa el riesgo de errores aleatorios utilizando un enfoque metaanalítico acumulativo para aumentar la probabilidad de identificar errores de tipo I o II, evitando así conclusiones falsas debido al pequeño número de eventos y/o tamaño de la muestra (41). El TSA es la técnica que se aplica como un análisis intermedio en un solo ensayo, ampliando los IC cuando no se ha alcanzado el tamaño de la 23 información requerida (RIS). Se estimó el RIS para aceptar o rechazar un efecto de intervención preespecificado (diferencia mínima detectable), luego se calcularon los IC ajustados por el TSA para las áreas de beneficio, daño y futilidad (41). Para este análisis, se calculó la estimación del tamaño de la información requerida (RIS) para realizar un ECA ideal considerando una potencia de 80% y 90% con un error alfa del 5% para calcular los IC ajustados por el TSA (límites de gasto alfa sin penalizaciones). En base a los resultados del estudio realizado por Raffaelli et al. (42), se consideró el punto de diferencia mínima clínicamente importante en -2 días/mes como un resultado importante relacionado con los desenlaces de reducción de la frecuencia de cefalea y la frecuencia de cefalea al primer mes en comparación con el placebo. Por otro lado, para el desenlace de intensidad de cefalea, el punto de diferencia mínima clínicamente importante se estableció en -1.5 cm de la Escala Visual Análoga (EVA) en comparación con el placebo basándonos en los resultados de la investigación elaborada por Dworkin et al. (43). 24 CAPITULO V: RESULTADOS DE LA INVESTIGACION 5.1 Resultados de la selección de los estudios En la búsqueda inicial, se identificaron un total de 1713 estudios en las bases de datos electrónicas empleadas. Se eliminó 463 duplicados y se seleccionó un total de 1250 estudios los cuales fueron evaluados por título y resumen; de éstos, 12 fueron evaluados a texto completo durante la fase de revisión. Se excluyeron un total de 9 estudios debido a las siguientes razones: 3 estudios (1 observacional y 2 ECA) por evaluar una población con crisis aguda de migraña (44,45,46), 3 ensayos por añadir corticoides en el grupo intervención o comparación (47,48,49), 1 ensayo por evaluar el tratamiento agudo del aura migrañosa de larga duración (prolongada o persistente) (50), 1 ensayo por evaluar migraña refractaria sin aura (51) y 1 observacional por no especificar el subtipo de migraña (52). Finalmente, se incluyeron 3 ECAs para la síntesis cualitativa (35,36,37) y de éstos solamente 2 fueron considerados para la síntesis cuantitativa por contar con desenlaces de similar interés (35,36). Ningún estudio observacional fue incluido en la presente revisión sistemática. El proceso de selección de los estudios puede observarse en la Figura N°4 y la lista de los estudios excluidos puede visualizarse en el Anexo N°4. 25 Figura N° 4: Diagrama de Flujo PRISMA (Selección de Estudios) Estudios identificados en Estudios identificados en Estudios identificados en Pubmed Web Of Science Scopus (n = 208) (n = 720) (n = 785) Estudios identificados a través de la búsqueda en las bases de datos (n = 1713) Número de estudios después de eliminar duplicados (n = 1250) Estudios seleccionados por título y resumen Estudios excluidos (n = 1250) (n = 1238) Estudios excluidos en la fase de texto completo (n= 9) Estudios evaluados a texto completo • Participantes con crisis de (n = 12) migraña aguda (n=3) • Corticoides en el grupo de intervención o comparación (n=3) • Tratamiento agudo del aura migrañosa de larga duración Estudios incluidos en la (prolongada o persistente) síntesis cualitativa (n=1) (n = 3) • Participantes con migraña refractaria sin aura (n=1) • No se especificó el subtipo de migraña (n=1) Estudios Incluidos en la síntesis cuantitativa (Metaanálisis) (n = 2) 26 Incluídos Elegibilidad Revisión Identificación 5.2 Características de estudios incluidos Los participantes del estudio tenían un rango de edad entre 18 a 65 años y un ECA incluyó sólo participantes femeninas. La intervención utilizada en todos los ensayos fue bupivacaina al 0.5%, en un volumen que oscilaba entre 1.5 a 2 ml, solo o en combinación con solución salina al 0.9%, mientras que el placebo fue solución salina al 0.9% en un volumen que oscilaba entre 2 a 2.5 ml. La frecuencia de la inyección en todos los estudios fue semanal y la técnica utilizada fue latero- inferior a la protuberancia occipital externa, en el sitio del nervio occipital mayor, por vía subcutánea con agujas de 26G y 30G (35,36,37). Para la síntesis cualitativa, se analizó los desenlaces proporcionados por Cuadrado et al., los cuales evaluaron la reducción de la frecuencia de cefalea, la frecuencia de cefalea al final del seguimiento y el consumo de medicación de rescate luego de la intervención y brindó datos sobre los eventos adversos y eventos adversos serios en los participantes (37). Asimismo, incluimos los desenlaces de Gul et al., para el segundo y tercer mes de seguimiento (35). Para la síntesis cuantitativa, se consideró sólo dos de los estudios (Gul et al., Inan et al.) por tener desenlaces de similares características; ya que ambos evaluaron la frecuencia de cefalea según el número de días por mes y la intensidad de cefalea mediante la Escala visual analógica (EVA) de 0 a 10 puntos al final del primer mes de seguimiento (35,36). El número total de participantes incluidos en el metaanálisis entre los dos estudios fue de 116. 27 Tabla 4: Características de los estudios incluidos Criterios Estudio País Participantes Diagnósticos Intervención Comparador Técnica Desenlaces Seguimiento Fondos Cuadrado España Mujeres con ICHD-3 Bupivacaina 2 ml de 3 cm debajo y -Consumo de 7 días No et al 2016 migraña 0.5% 2 ml solución 1.5 cm lateral analgésicos disponi crónica (n=18) salina al a la inion en -Reducción de ble (n=36) 0.9% ambos lados, frecuencia de (n=18) izquierda y cefalea derecha con -Frecuencia de aguja de 30 cefalea -Número de participantes con eventos adversos -Número de participantes con eventos adversos serios. Gul Turquí Participantes ICHD-2 Bupivacaina 2.5 ml de 2 cm lateral y -Frecuencia de 3 meses No et al 2016 a de ambos 0.5% 1.5 ml solución 2 cm inferior cefalea disponi géneros con + 1ml de salina al a la ble migraña solución 0.9% protuberancia -Intensidad de crónica salina al (n=22) occipital cefalea (n=44) 0.9% externa, (n=22) inyección subcutánea con aguja de 26G Inan Turquí Participantes ICHD-2 Bupivacaina 2.5ml de 2 cm lateral y -Frecuencia de 3 meses No et al 2015 a de ambos de 0.5% 1.5 solución 2 cm inferior cefalea disponi géneros con ml + 1 ml de salina al a la ble migraña solución 0.9% protuberancia -Intensidad de crónica salina al (n=39) occipital cefalea (n=72) 0.9%. externa, (n=33) inyección subcutánea con aguja de 26G 28 5.3 Riesgo de sesgo de los estudios incluidos 5.3.1 Proceso de aleatorización El estudio realizado por Gul et al. realizó un proceso de cuasi-aleatorización, en donde es probable que los investigadores pudieran controlar la asignación, por lo que, se consideró que todos los desenlaces evaluados en este estudio tenían un alto riesgo de sesgo (35). Por otro lado, Inan et al. ejecutó un proceso de aleatorización simple por personal que no formaba parte de la investigación, centralizando la asignación de los participantes por cual se consideró un riesgo de sesgo bajo para todos los desenlaces de este estudio (36). Finalmente, Cuadrado et al. informó que la asignación de los pacientes al tratamiento activo o placebo se efectuó mediante aleatorización por bloques con un generador de números aleatorios por computadora por uno de los investigadores, quien era parte de una unidad centralizada y no tenía contacto con los pacientes, por lo cual, se consideró con un riesgo de sesgo bajo para estos desenlaces (37). 5.3.2 Desviaciones de las intervenciones previstas Los tres estudios incluidos elaborados por Gul et al., Inan et al. y Cuadrado et al. realizaron el cegamiento de forma correcta en los pacientes y los médicos, ya que ambas partes desconocían la sustancia que se iba a administrar durante la intervención, por lo cual, se consideró un bajo riesgo para todos los desenlaces de estos estudios (35,36,37). En cuanto al tipo de análisis usado para estimar el efecto de la asignación a la intervención, Gul et al. y Cuadrado et al., emplearon el análisis por intención a tratar donde examinaron los datos de todos los participantes de acuerdo al grupo al cual fueron asignados originalmente durante 29 la aleatorización (35,37). En el caso de Inan et al. se utilizó el análisis por intención a tratar modificado, en donde se excluyó del análisis a los participantes con datos de resultados faltantes (36). 5.3.3 Datos de resultados faltantes En los estudios realizados por Gul et al y Cuadrado et al. no se perdieron a ninguno de los participantes durante el seguimiento, por lo cual no hubo datos faltantes al completar el estudio. Por consiguiente, consideramos que todos los desenlaces tenían un bajo riesgo de sesgo en este dominio (35,37). Por otro lado, el estudio de Inan et al, tuvo una pérdida de participantes de aproximadamente 8% al primer mes de seguimiento, asociado principalmente a la falta de eficacia del tratamiento, traslado a otra ciudad y problemas de transporte (36). Debido a esto, se consideró un riesgo de sesgo con algunas preocupaciones para sus desenlaces ya que el retiro del estudio estuvo relacionado en parte al estado de salud de los participantes. 5.3.4 Medición del desenlace En los desenlaces de eficacia de los 3 estudios (Cuadrado et al.; Gul et al.; Inan et al.), se utilizaron métodos adecuados para la medición del resultado y hubo un adecuado cegamiento de los participantes, por lo cual, la información brindada por los evaluadores del resultado no estuvo influenciada por el conocimiento de la intervención recibida, considerando con un riesgo de sesgo bajo a todos los desenlaces de éstos estudios (35,36,37). En cuanto a los desenlaces de seguridad, sólo Cuadrado et al. evaluó esta variable e informó correctamente la 30 forma en que se realizó la medición de los resultados por lo cual se consideró con un bajo riesgo de sesgo (37). 5.3.5 Selección del resultado informado En los estudios de Gul et al. e Inan et al., no se pudo acceder a la información del registro en línea de sus ensayos clínicos, por lo que se consideró que todos los desenlaces tienen un riesgo de sesgo con algunas preocupaciones para este dominio (35,36). Por otro lado, el estudio de Cuadrado et al., sólo tuvo registro para los desenlaces de reducción de la frecuencia de cefalea y consumo de medicación de rescate por lo cual obtuvieron un riesgo de sesgo bajo, mientras que, el desenlace de frecuencia de cefalea y los desenlaces de seguridad no fueron considerados en el protocolo del estudio por lo cual se obtuvo un riesgo de sesgo con algunas preocupaciones para dichos desenlaces (37). 5.3.6 Riesgo del sesgo en general Se realizaron en total 9 evaluaciones del riesgo de sesgo de los desenlaces presentes en los estudios incluidos. Se obtuvieron cinco desenlaces con un riesgo de sesgo con algunas preocupaciones, dos con un alto riesgo de sesgo y dos con un riesgo de sesgo bajo. El dominio que presentó el riesgo de sesgo más alto fue el proceso de aleatorización. La evaluación se puede observar gráficamente en la Figura N°5 y Figura N° 6. 31 Figura N° 5: Riesgo de sesgo por cada desenlace considerado en los estudios. Estudio Desenlace — + + + ? — Gul2016 Frecuencia de cefalea al primer mes — + + + ? — Gul2016 Intensidad de cefalea al primer mes + + ? + ? Inan2015 Frecuencia de cefalea al primer mes ! + + ? + ? Inan2015 Intensidad de cefalea al primer mes ! + + + + + + Cuadrado 2016 Reducción de la frecuencia de cefalea Cuadrado2016 Consumo de medicación de rescate + + + + + + + + + + ? Cuadrado2016 Frecuencia de cefalea en la primera semana ! + + + + ? Cuadrado2016 Número de participantes con eventos adversos ! Cuadrado2016 Número de participantes con eventos adversos + + + + ? ! Serios Figura N° 6: Resumen general del riesgo de sesgo para los desenlaces. 32 PROCESO DE ALEATORIZACION DESVIACIONES DE LAS INTERVENCIONES PREVISTAS DATOS DE RESULTADOS FALTANTES MEDICION DEL DESENLACE SELECCION DEL RESULTADO INFORMADO RIESGO DEL SESGO EN GENERAL 5.4 Resultados de los estudios individuales Los resultados individuales de todos los estudios se presentan en una tabla de resumen en el Anexo N°5. 5.4.1 Desenlaces primarios Reducción de la frecuencia de cefalea Cuadrado et al. (n=36) reportó una reducción del número de días con cefalea de cualquier intensidad en ambos grupos de intervención luego de una semana de seguimiento, produciéndose una disminución de 1.5 días en el grupo con BNOM frente a 0.1 día en el grupo con placebo (p=0,04). Frecuencia de cefalea Para el desenlace de frecuencia promedio de cefalea al final del primer mes de tratamiento con BNOM, Inan et al. presentó una DM de -4.4 días/mes (IC 95%: - 6.83 a -1.97 días/mes); mientras que, Gul et al. una DM de -4.6 días/mes (IC 95%: -8.86 a -0.34 días/mes) (Figura N° 7). En este último estudio, el efecto a favor del grupo de intervención se mantuvo durante el segundo mes (6.1 ± 2.4 vs 18.2 ± 6.1; p:<0.001) y el tercer mes de tratamiento (6.3 ± 1.9 vs 19.1 ± 6.3; p:<0.001) (35). Finalmente, Cuadrado et al. reportó una reducción ligeramente mayor del promedio de la frecuencia de cefalea en el grupo con BNOM luego de una semana de seguimiento (3.4 ± 2.6 vs 4.5 ± 2.2; p:0.04) (37). 33 Intensidad de cefalea Para el desenlace de intensidad promedio de cefalea evaluada mediante la EVA al final del primer mes de tratamiento con BNOM, Inan et al. presentó una DM de -1.4 cm (IC 95%: -2.27 a -0.53 cm); mientras que, Gul et al. reportó una DM de -1.2 cm (IC 95%: -2.78 a 0.38 cm) (Figura N°8). El estudio realizado por Gul et al., realizó un seguimiento más prolongado después de recibido el tratamiento, encontrando diferencias a favor del grupo con BNOM al final del segundo mes (6.1 ± 2.4 vs 8.1 ± 1.4; p:0.002) y el tercer mes (6.3 ± 1.9 vs 8.6 ± 0.8; p:<0.001) (35). Número de participantes con eventos adversos Cuadrado et al. informó que los eventos adversos se presentaron en un número ligeramente mayor de participantes en el grupo placebo (n=4) comparado con el grupo BNOM (n=2), reportando la presencia de presíncope y sensación de punzada en el sitio de inyección en ambos grupos (37). Número de participantes con eventos adversos serios Cuadrado et al. no reportó eventos adversos serios en los participantes después de la aplicación de la inyección ni durante el seguimiento en ninguno de los dos grupos de intervención (37). 34 5.4.2 Desenlaces secundarios Consumo de medicación de rescate Cuadrado et al. mostró una reducción no estadísticamente significativa en el número de días de consumo de medicación al final de la primera semana de seguimiento empleando BNOM en comparación con el placebo (1.4 vs 0.9; p:0.7) (37). 5.5 Síntesis cuantitativa de los resultados Se evaluó la estimación combinada de los 2 ECAs incluidos en el metaanálisis al final del primer mes de seguimiento con un total de 116 pacientes con migraña crónica. 5.5.1 Frecuencia de cefalea La intervención con BNOM se asoció a un promedio menor del número de días con cefalea (DM: -4.45 días/mes; IC 95%: -6.56 a -2.34 días/mes) en comparación con el placebo, siendo este resultado estadísticamente significativo, sin heterogeneidad significativa (I2=0%; p=0.94) (Figura N°7). Figura N° 7: Metaanálisis: Efecto del BNOM comparado con placebo sobre el desenlace de frecuencia de cefalea al final del primer mes de seguimiento. 35 5.5.2 Intensidad de cefalea La intervención con BNOM evaluada mediante EVA (0-10 puntos) se asoció con una puntuación promedio menor de la intensidad de cefalea (DM: -1.35 cm; IC 95%: -2.12 a -0.59 cm) en comparación con el placebo, siendo este resultado estadísticamente significativo, sin heterogeneidad significativa (I2 =0%; p=0.83) (Figura N°8). Figura N° 8: Metaanálisis: Efecto del BNOM comparado con placebo sobre el desenlace de intensidad de cefalea evaluada mediante EVA al final del primer mes de seguimiento. 5.6 Certeza de la evidencia Se aplicó los criterios del sistema GRADE para los desenlaces del estudio, los cuales se detallan en un formato de resumen de hallazgos en la Tabla N°5. 5.6.1 Reducción de la frecuencia de cefalea Para el desenlace de reducción de la frecuencia de cefalea al final de la primera semana de seguimiento se graduó con una certeza moderada asociado a la imprecisión debido a que el número total de participantes incluidos fue menor al RIS para un único ensayo con adecuado poder (RIS: 80%= 264, 90%=353). 5.6.2 Reducción de la intensidad de cefalea Los datos para este desenlace no fueron reportados por los estudios primarios. 36 5.6.3 Frecuencia de cefalea Para el desenlace de frecuencia promedio de cefalea al final del primer mes de seguimiento se graduó con una certeza muy baja, debido a que se detectó un riesgo de sesgo global alto y con algunas preocupaciones en los dos estudios incluidos y a la imprecisión ya que el número total de pacientes incluidos fue menor al “tamaño de información requerido” (RIS) para un único ensayo con adecuado poder (RIS: 80%= 264, 90%=353). 5.6.4 Intensidad de cefalea Para el desenlace de intensidad promedio de cefalea evaluada mediante EVA (puntaje de 0 a 10) al final del primer mes de seguimiento, se graduó con una certeza muy baja debido a que se detectó un riesgo de sesgo global alto y con algunas preocupaciones en ambos estudios y a la imprecisión ya que el número total de pacientes incluidos fue menor al RIS para un único ensayo con adecuado poder (RIS: 80%=200). 5.6.5 Número de participantes con eventos adversos La evidencia para el desenlace número de participantes con eventos adversos se graduó con una certeza moderada debido a que se detectó un riesgo de sesgo global con algunas preocupaciones en el único estudio evaluado, ya que este desenlace no fue considerado en el protocolo del ensayo clínico elaborado por el autor, lo cual condujo a un sesgo de selección del resultado informado. 37 5.6.6 Número de participantes con eventos adversos serios Para el desenlace número de participantes con eventos adversos serio se graduó con una certeza moderada debido al riesgo de sesgo global con algunas preocupaciones en el estudio incluido, ya que este desenlace no fue considerado en el protocolo del ensayo clínico elaborado por el autor, lo cual condujo a un sesgo de selección del resultado informado. 38 Tabla N°5: Resumen de Hallazgos (GRADE) BLOQUEO DEL NERVIO OCCIPITAL MAYOR COMPARADO CON PLACEBO PARA MIGRAÑA CRÓNICA Población: Pacientes con migraña Crónica Intervención: Bloqueo del Nervio Occipital Mayor con bupivacaina Comparador: Placebo Efectos absolutos anticipados * (95% CI) Efecto Certeza de la relativo № de participantes Desenlaces Riesgo con Riesgo con Bloqueo del Evidencia (95% (Estudios ) placebo Nervio occipital Mayor (GRADE) CI) 36 Reducción de la BNOM vs placebo ⨁⨁⨁◯ (1 Experimentos frecuencia de cefalea (-1,5 vs -0,1, p=0,04) en el número de días con controlados MODERADO b cefalea de cualquier intensidad. aleatorios [ECA]) Seguimiento: 1 semana Reducción de la No reportado intensidad de cefalea Frecuencia promedio de 116 cefalea La media promedio DM 4.45 días/mes (2 Experimentos ⨁◯◯◯ - en la frecuencia de menos controlados MUY BAJA a,b cefalea fue 14.4 (6.56 menos a 2.34 aleatorios [ECAs]) Seguimiento: 1 mes días/mes menos) Intensidad promedio de cefalea 116 evaluado con Escala La media promedio DM 1.35 cm menos (2 Experimentos ⨁◯◯◯ visual analógica de la intensidad de (2.12 menos a 0.59 - controlados a,b (Escala de 0 a 10) cefalea fue 6.75 menos ) MUY BAJA aleatorios [ECAs]) Seguimiento: 1 mes Número de participantes 36 con eventos adversos El número de participantes con eventos adversos (1 Experimento ⨁⨁⨁◯ fue ligeramente mayor en el grupo placebo controlado MODERADO a Seguimiento: 1 semana comparado con el grupo BNOM (4 vs. 2 aleatorizado [ECA]) pacientes). Número de participantes 36 con eventos adversos (1 Experimento ⨁⨁⨁◯ serios No se evidenciaron eventos adversos serios en controlado ninguno de los grupos de intervención MODERADO a Seguimiento: 1 semana aleatorizado [ECA]) El riesgo en el grupo de intervención (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y en el efecto relativo de la intervención (y su intervalo de confianza del 95%). CI: Intervalo de confianza ; MD: Diferencia media 39 GRADE Grado de certeza del grupo de trabajo Certeza Alta: Estamos muy seguros de que el verdadero efecto se acerca al de la estimación del efecto Certeza Moderada: Tenemos una confianza moderada en la estimación del efecto; es probable que el efecto real este cerca de la estimación del efecto, pero existe la posibilidad de que sea sustancialmente diferente Certeza Baja: Nuestra certeza en la estimación del efecto es limitada: el efecto real puede ser sustancialmente diferente de la estimación del efecto Certeza muy baja: Tenemos muy poca confianza en la estimación del efecto: es probable que el efecto real sea sustancialmente diferente de la estimación del efecto Explicaciones a. Problemas con el riesgo de sesgo global en ambos estudios. b. El número total de pacientes incluidos es menor que el tamaño de información requerido (RIS) para un único ensayo con el poder estadístico adecuado. 5.7 Análisis secuencial de prueba 5.7.1 Frecuencia de cefalea Se analizó el resultado para el desenlace de frecuencia de cefalea al final del primer mes de seguimiento, ya que el valor obtenido para esta variable excedió el umbral establecido en -2 días/mes (42) para ser considerado como un resultado clínicamente importante. Con un error de tipo 1 del 5%, la curva Z cruzó el límite superior estadísticamente significativo y el límite del TSA para el beneficio, pero aún no alcanzó el RIS para un ECA ideal con potencias del 80% y 90%. (Figura N°9). F igura N° 9: Análisis secuencial de prueba de los ECAs para el desenlace de frecuencia de cefalea al final del primer mes de seguimiento. 40 CAPITULO VI: DISCUSIÓN 6.1 DISCUSION DE RESULTADOS En esta revisión sistemática se evaluó el efecto del bloqueo anestésico del nervio occipital mayor empleando bupivacaina con el objetivo de determinar si es un procedimiento que posee eficacia clínica y si puede ser usado de forma segura en pacientes con migraña crónica. Las pautas de tratamiento para el manejo de la migraña crónica recomiendan el empleo de métodos terapéuticos distintos al consumo de medicación analgésica, entre ellos, procedimientos mínimamente invasivos como el BNOM con anestésicos locales, especialmente en aquellos pacientes que no toleran los fármacos debido a los efectos secundarios, en aquellos que tengan contraindicaciones para su administración o que deseen evitarlo debido a otras razones y en aquellos que no logran un adecuado control del dolor de cabeza (12). Los beneficios que ofrece este procedimiento terapéutico radican en la facilidad de la aplicación de la inyección, la analgesia inmediata y prolongada, la escasa presencia de eventos adversos, instrumentos y medicación accesible, bajo coste de la intervención, el cual podría ser asequible en países con bajos y medianos ingresos; además permite que el paciente permanezca consciente durante el procedimiento lo que favorece la colaboración con el médico (13), sin embargo, la evidencia que apoya su utilización en pacientes con migraña crónica ha sido baja y con resultados poco confiables y contradictorios. 41 6.1.1 Eficacia del bloqueo anestésico del nervio occipital mayor Reducción de la frecuencia e intensidad de cefalea La presente investigación muestra una reducción significativa de 1.5 días con cefalea de cualquier intensidad en el grupo de intervención con BNOM empleando bupivacaina en comparación con el placebo al final de una semana de seguimiento, lo cual podría deberse a que los anestésicos locales empleados en la realización del bloqueo nervioso producen un efecto prolongado de la disminución del dolor de cabeza al interrumpir el círculo de dolor originado en la sensibilización central (30,31); pudiendo conllevar a una disminución en el número de días con cefalea luego de la intervención. Sin embargo, este resultado se basó en un único ECA elaborado por Cuadrado et al. (37) con un nivel de certeza moderada de la evidencia asociado a la imprecisión debido al pequeño tamaño de la muestra encontrada en dicho estudio, ya que el número de pacientes incluidos era menor que el tamaño de información requerido (RIS: 80%= 264, 90%=353) (42), lo que significa que es probable que el efecto real esté cerca de la estimación del efecto encontrada en este estudio, no obstante, existe la posibilidad de que sea sustancialmente diferente (39). Por otro lado, los resultados para el desenlace de reducción de la intensidad de cefalea no fueron informados por los estudios primarios, por lo que no se pudo realizar una comparación de las mediciones de la intensidad del dolor entre su valor basal y posterior al tratamiento en un tiempo determinado, debido a esto no podríamos realizar conclusiones para este desenlace. 42 La evidencia que apoya la utilidad del BNOM en migraña crónica, se basa en revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatorizados realizados en los últimos años, los cuales señalan que los pacientes presentan una respuesta clínica favorable luego de la intervención y demuestran la seguridad del tratamiento. En el año 2017, Tang Y. et al (9) publicó la primera revisión sistemática empleando el BNOM en pacientes con migraña, encontrando resultados similares en torno al desenlace de reducción de la frecuencia de cefalea, en donde reportó que el promedio de días con cefalea fue -0.68 días menor en el grupo con BNOM. Asimismo, mostró una reducción en la puntuación promedio de intensidad de cefalea de 0.51 cm menor con el empleo del bloqueo nervioso. De igual manera, en el mismo año se elaboró otra investigación por Zhang H. et al. (10) en la misma población, encontrando que se produjo una reducción de la intensidad de cefalea de -1.24 cm menor en el grupo con BNOM. Sin embargo, éstas revisiones sistemáticas previas difieren de la presente investigación porque la población de estudio fueron pacientes con migraña episódica y los metaanálisis se realizaron con ensayos clínicos que emplearon diversos tipos y dosis de fármacos como intervención o comparador; además realizaron distintos métodos de aplicación del bloqueo nervioso sin cuestionar su similitud. Asimismo, los desenlaces incluidos en la estimación agrupada final fueron medidos en diferentes tiempos. En el año 2019, Shauly et al. (11) publicó la revisión sistemática más reciente sobre este tema de investigación, en donde evaluó el efecto del BNOM en pacientes con migraña crónica, encontrando una reducción en el promedio de días con cefalea de -3.6 días menor en el grupo con bloqueo nervioso occipital. Asimismo, reportó una disminución en la puntuación promedio de la intensidad de cefalea de -2.2 cm menor en el grupo con BNOM. Sin embargo, esta 43 publicación también presenta limitaciones metodológicas que pueden influir en sus resultados, tales como la agrupación en el metaanálisis de estudios que emplearon diversos tipos de fármacos para la realización del bloqueo nervioso, ya sea con anestésicos locales solos o en combinación con corticoides y fueron medidos en distintos momentos, sin tener en cuenta la variabilidad entre los estudios. Finalmente, las tres revisiones sistemáticas previamente señaladas utilizaron la escala Jadad para la evaluación del riesgo de sesgo, la cual no se encuentra recomendada actualmente, debido a que ha demostrado ser un método de evaluación poco fiable de la validez interna, principalmente porque no cubre el sesgo de ocultación de asignación, el cual es uno de los sesgos potenciales más importantes que afectan los resultados de los ECAS (53), por lo que, no se puede realizar una interpretación adecuada de sus resultados y ninguna de estas investigaciones empleó el sistema GRADE para asignar un nivel de certeza a la evidencia obtenida, por lo tanto, sus resultados son cuestionables. Frecuencia e intensidad de cefalea al final del seguimiento Esta investigación encontró que para el desenlace de frecuencia promedio de cefalea al final del primer mes de seguimiento, los resultados se asociaron con un promedio menor en el número de días con cefalea de - 4.45 días/mes en el grupo de BNOM con bupivacaina en comparación con el placebo, lo cual podría explicarse por la interrupción del ciclo de dolor causado por la sensibilización central (30,31). En cuanto al desenlace de intensidad de cefalea al final del primer mes de seguimiento evaluado mediante EVA se estimó una puntuación promedio menor de la intensidad de cefalea de -1.35 cm en el grupo que recibió BNOM con bupivacaina en comparación con el placebo; explicándose este resultado por el 44 efecto que poseen los anestésicos locales al bloquear el impulso nervioso y la transmisión del dolor a nivel de los primeros segmentos cervicales, principalmente a nivel de C2, logrando la inhibición del complejo trigémino- cervical debido a que las neuronas sensitivas ubicadas en la zona occipital se entrelazan con las neuronas del núcleo espinal del trigémino con la consiguiente reducción de la intensidad del dolor, por lo cual se considera al nervio occipital mayor como un buen punto de enfoque para la realización de este procedimiento (30,31). Ambos resultados ponen en evidencia que el bloqueo anestésico nervioso es un tratamiento eficaz a corto plazo en pacientes con migraña crónica. Sin embargo, éstos resultados presentan un nivel de certeza muy bajo en ambos desenlaces debido a limitaciones metodológicas presentes en los estudios incluidos en el metaanálisis, los cuales fueron elaborados por Gul et al. e Inan et al. (35,36) y que se asociaron al riesgo de sesgo e imprecisión, lo que significa que es probable que el efecto real sea sustancialmente diferente de la estimación del efecto encontrada en nuestra investigación (39). Los problemas con el riesgo de sesgo estuvieron asociados principalmente al fracaso en el proceso de aleatorización ya que se realizó un proceso de cuasi-aleatorización en uno de los estudios y a una pérdida de participantes durante el seguimiento asociada principalmente a la falta de eficacia del tratamiento en el otro estudio y, por último, la imprecisión se explica por el pequeño tamaño de la muestra encontrada en ambos ensayos probablemente debido a deficiencias en los métodos de reclutamiento de los pacientes. Por otro lado, el resultado del desenlace de intensidad de cefalea al primer mes no alcanzó el punto de diferencia mínima clínicamente importante establecido en -1.5 cm (43), lo que significa que el efecto no es lo suficientemente grande como para ser clínicamente relevante, debido a 45 ello no se pudo realizar un análisis secuencial de prueba (TSA) para determinar si los resultados de la investigación eran concluyentes en torno a esta variable (35), mientras que, el resultado obtenido para el desenlace de frecuencia de cefalea al primer mes excedió el punto de diferencia mínima clínicamente importante estimado en -2 días/mes (42), sin embargo, al realizar e interpretar el TSA, a pesar de que la curva Z cruzó el límite superior estadísticamente significativo y el límite del TSA para el beneficio, aún no alcanzó el RIS, por lo que se considera que estos resultados todavía no son concluyentes y evidencia la necesidad de realizar más estudios con un tamaño de muestra mayor. Consumo de medicación de rescate Los resultados obtenidos en el estudio para el desenlace secundario de eficacia, evidenciaron que el BNOM con bupivacaina no mostró beneficios en cuanto al número de días de consumo de medicación de rescate comparado con el grupo placebo luego de una semana de la aplicación del tratamiento. Esto podría explicarse por la presencia de una comorbilidad en los participantes con migraña crónica como es la cefalea por uso excesivo de analgésicos, ya que se ha comprobado en estudios previos que estos pacientes pueden responder mal al bloqueo anestésico nervioso (47,49). Sin embargo, este resultado se basó en un único ECA elaborado por Cuadrado et al. (37), con un tamaño de muestra pequeño y un tiempo de seguimiento muy corto, lo cual puede influir en los valores obtenidos y no permitiría determinar el efecto real de la intervención sobre esta variable, por lo que, es necesario la elaboración de ECAs con un tamaño mayor de muestra y un tiempo de seguimiento más prolongado para verificar este resultado. Los hallazgos de la investigación contrastan con los encontrados por 46 Tang Y. et al. y Zhang H. et al (9,10), quienes determinaron que el BNOM produce una reducción del consumo de medicación analgésica en los pacientes con migraña, sin embargo, las limitaciones metodológicas presentes en sus estudios pudieron influir en los resultados obtenidos, de manera que son cuestionables. 6.1.2 Seguridad del bloqueo anestésico del nervio occipital mayor Número de participantes con eventos adversos y eventos adversos serios Los resultados muestran que el número de participantes con eventos adversos fue ligeramente mayor en el grupo placebo comparado con el grupo BNOM con bupivacaina luego de una semana de seguimiento, estando la mayoría relacionados a la aplicación de la inyección en el sitio de punción, lo cual es común en procedimientos mínimamente invasivos (29). Asimismo, no se reportó eventos adversos serios en ninguno de los dos grupos de intervención, por lo cual consideramos que este tratamiento es seguro a corto plazo para los pacientes con migraña crónica con una certeza moderada de la evidencia. Debido a que el mecanismo del BNOM es bloquear la transmisión del dolor desde las estructuras craneales hasta los ganglios del trigémino, al dirigir la inyección hacia el nervio occipital mayor en lugar del nervio trigémino o sus ramas protege al paciente de eventos adversos graves (11). Es necesario recalcar que solo se analizó el estudio elaborado por Cuadrado et al. (37) para este desenlace ya que fue el único que evaluó y brindó datos sobre el número de participantes que presentaron eventos adversos luego de la intervención, sin embargo, posee un periodo de seguimiento muy corto y un tamaño de muestra pequeño, por lo que es necesario que los estudios futuros incluyan esta variable en sus investigaciones, para poder obtener datos más confiables sobre la seguridad de este procedimiento en los 47 pacientes. Estos resultados coinciden con los hallazgos publicados por Zhang H. et al. y Shauly et al. (11), quienes determinaron que posterior a la aplicación del tratamiento con BNOM sólo se presentaron eventos adversos menores en un número pequeño de participantes y ningún evento adverso serio. Finalmente, es importante resaltar el deficiente reporte de eventos adversos que se dieron en los ensayos clínicos incluidos en la presente revisión sistemática. 6.2 LIMITACIONES DEL ESTUDIO Entre las limitaciones del presente estudio se identificó que el uso de tres bases de datos si bien permitió una búsqueda electrónica exhaustiva de la literatura, existe la posibilidad de que no se haya identificado a todos los estudios relevantes para la investigación. El pequeño número de ensayos identificados en nuestra revisión plantea preguntas sobre el sesgo de publicación, ya que, no pudo realizarse un análisis de gráfico de embudo (funnel plot) para evaluar dicho sesgo debido a que se incluyó menos de 10 estudios en la investigación. Los ECAs incluidos tuvieron un seguimiento corto y ninguno alcanzó al menos 6 meses, lo cual no permitió evidenciar el beneficio a largo plazo de esta intervención en pacientes con migraña crónica. La mayoría de estudios incluidos en esta revisión tienen un tamaño de muestra pequeño, lo cual puede sobreestimar el efecto de la intervención con bloqueo nervioso occipital. Por otro lado, los resultados del desenlace de reducción de la intensidad de cefalea no fueron informados por los estudios primarios, siendo una de las variables más relevantes clínicamente para evaluar el efecto de la intervención con BNOM. Finalmente, resaltar las limitaciones existentes de la literatura actualmente disponible sobre el BNOM en pacientes con migraña crónica. 48 CAPITULO VII: CONCLUSIONES Esta revisión sistemática concluye que el bloqueo anestésico del nervio occipital mayor con bupivacaina en pacientes con migraña crónica produce una reducción significativa de la frecuencia de cefalea en comparación con el placebo luego de una semana de seguimiento. Asimismo, se asocia con un número menor de días con cefalea y una puntuación menor en la intensidad de cefalea al final del primer mes de seguimiento comparado con el placebo. Por otro lado, el BNOM no tuvo un mayor beneficio que el placebo con respecto al número de días de consumo de medicación de rescate a corto plazo. Además, determinó que este tratamiento se puede considerar seguro, al presentar un número menor de participantes con eventos adversos en el grupo con BNOM comparado con el grupo placebo y no produjo ningún evento adverso serio posterior a una semana de su aplicación. Por último, este estudio no estimó la reducción de la intensidad de cefalea debido a la falta de datos en los estudios primarios, por lo cual no se pudo establecer conclusiones en torno a esta variable. Los resultados relacionados al efecto de la intervención indican que el BNOM con bupivacaina es eficaz y seguro en pacientes con migraña crónica a corto plazo, sin embargo, poseen un nivel de certeza muy bajo y moderado debido a que el conjunto de la evidencia se compone principalmente de estudios con un tamaño de muestra pequeño, que no alcanzaron la valoración de concluyente con el análisis secuencial de prueba y presentan un riesgo importante de sesgo, por lo cual, futuras investigaciones podrían cambiar la estimación del efecto encontrado en este estudio. 49 CAPITULO VIII: RECOMENDACIONES 1. Se recomienda la realización de ECAs con un mayor tamaño de muestra para poder llegar a conclusiones certeras sobre el efecto real de la intervención, para que la información brindada pueda permitir la toma de decisiones en la práctica clínica 2. Se recomienda que los ECAs futuros realicen un periodo de seguimiento más prolongado, debido a la naturaleza crónica de la enfermedad, que nos permitan tener una visión más clara de su efecto a largo plazo. 3. Se recomienda a las futuras investigaciones realizar una metodología de investigación más robusta y específica basados en guías estandarizadas como “Consolidated Standards of Reporting Trials” (CONSORT) (54) para la elaboración de ensayos clínicos aleatorizados y el Manual Cochrane para revisiones sistemáticas de intervención. 50 CAPITULO IX: FINANCIACION Autofinanciado. Este estudio no recibió financiación. 51 CAPITULO X: REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. OMS. | Cefaleas | [Internet]. 2016. [cited 2020 Jul 28]. Available from: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/headache-disorders 2. Palacios-Ceña D, Neira-Martín B, Silva-Hernández L, Mayo-Canalejo D, Fernández-de-Las-Peñas C, et al. 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Sección/Tema # Ítem de la Lista de verificación # De página TITULO Identifique el informe como una revisión sistemática, un Titulo 1 1 metaanálisis o ambos RESUMEN Proporcione un resumen estructurado que incluya según corresponda, antecedentes, objetivos, Fuentes de datos, Criterios de Resumen elegibilidad del estudio, participantes e intervenciones, métodos de 2 7 estructurado evaluación y síntesis de estudios, resultados, limitaciones, conclusiones e implicaciones de los hallazgos clave, número de registro de la Revisión sistemática INTRODUCCIÓN Razón Describa el fundamento de la revisión en el contexto de lo que ya se 3 8 fundamental conoce Proporcione una declaración explícita de las preguntas que se Objetivos 4 abordan con referencia a los participantes, las intervenciones, las 17 comparaciones, los resultados y el diseño del estudio (PICOS) MÉTODOS Indique si existe un protocolo de revisión, si se puede acceder y Protocolo y 5 donde (Por Ejemplo Dirección web) y si está disponible, 18 registro proporcione información de registro, incluido el número de registro Especifique las características del estudio (Por Ejem. PICOS, Criterios de duración del seguimiento) y las características del informe (Por Ej, 6 19 elegibilidad Años considerados, idioma, estado de publicación) utilizados como criterios de elegibilidad, dando una justificación. Describa todas las fuentes de información (Por ejemplo, bases de Fuentes de datos con fechas de cobertura, contacto con los autores de los 7 20 información estudios para identificar estudios adicionales) en la búsqueda y la fecha de la última búsqueda. Presentar una estrategia de búsqueda electrónica completa para al Búsqueda 8 menos una base de datos, incluidos los límites utilizados de modo 61 que pueda repetirse. Indique el proceso de selección de estudios (Es decir selección, Selección de 9 elegibilidad, incluidos en la revisión sistemática y si corresponde 21 Estudios incluidos en el metaanálisis) Describir el método de extracción de datos de los informes (Por Proceso de Ejemplo, Formularios piloto, de forma independiente, por recopilación de 10 21 duplicado) y cualquier proceso para obtener y confirmar datos de los datos investigadores. Enumere y defina todas las variables para las que se buscaron datos Elementos de 11 (Por ejemplo, PICOS, fuentes de financiamiento) y cualquier 20 datos suposición y simplificación realizada. 59 Describir los métodos utilizados para evaluar el riesgo de sesgo de Riesgo de sesgo los estudios individuales (Incluida la especificación de si esto se en estudios 12 22 hizo a nivel del estudio o del resultado) y como se utilizará esta individuales información en cualquier síntesis de datos. Medidas de Indique las principales medidas de resumen (Por ejemplo, índice de 13 23 resumen riesgo, diferencia de medias) Describa los métodos para manejar los datos y combinar los Síntesis de 14 resultados de los estudios, si se realiza, incluidas las medidas de 23 resultados coherencia (Por ejemplo, I2) para cada metaanálisis. Especifique cualquier evaluación del riesgo de sesgo que pueda Riesgo de sesgo 15 afectar la evidencia acumulada (Por Ejemplo, sesgo de publicación, 22 entre estudios informes selectivos dentro de los estudios) Describir los métodos de análisis adicionales (Por ejemplo, Análisis Análisis 16 de sensibilidad o de subgrupos metarregresión), si se realizaron, No aplicable adicional indicando cuales fueron preespecificados. RESULTADOS Proporcione el número de estudios seleccionados, evaluados para Selección de determinar su elegibilidad e incluidos en la revisión, con los motivos 17 25 estudios de las exclusiones en cada etapa, idealmente con un diagrama de flujo Para cada estudio, presente las características de las que se Características 18 extrajeron los datos (Por ejemplo, tamaño del estudio, PICOS, 27 del estudio periodo de seguimiento) y proporcione las citas. Riesgo de sesgo Presentar datos sobre el riesgo de sesgo de cada estudio y si está dentro de los 19 disponible, cualquier evaluación de nivel del resultado (Ver Item 29 estudios 12) Para todos los resultados considerados (Beneficios o daños) presente Resultados de para cada estudio (a) datos de resumen simples para cada grupo de estudios 20 33 intervención (b) estimaciones del efecto e intervalos de confianza, individuales idealmente con un diagrama de bosque. Síntesis de Presentar los resultados de cada metaanálisis realizado, incluidos los 21 35 resultados intervalos de confianza y las medidas de coherencia. Riesgo de sesgo Presente los resultados de cualquier evaluación del riesgo de sesgo 22 29 entre estudios en los estudios (consulte el Item 15) Proporcione los resultados de análisis adicionales, si se realizan (Por Análisis 23 ejemplo análisis de sensibilidad o de subgrupos meterregresión) (ver No aplicable adicional item 16) DISCUSIÓN Resumir los hallazgos principales, incluida la solidez de la evidencia Resumen de para cada resultado principal, considerar su relevancia para grupos 24 40 evidencia clave (Por ejemplo proveedores de atención médica, usuarios y formuladores de políticas) Discutir las limitaciones a nivel de estudio y de resultado (Por ejemplo Riesgo de Sesgo) y a nivel de revisión (Por ejemplo Limitaciones 25 46 recuperación incompleta de la investigación identificada, sesgo de informe) Proporcionar una interpretación general de los resultados en el Conclusiones 26 contexto de otra evidencia e implicaciones para futuras 48 investigaciones. 60 FONDOS Fondos 27 Describir las fuentes de financiación para la revisión sistemática y 49 Anexo N° 2: Tabla de Operacionalización de variables. TIPO DE ESCALA DE VARIABLE DEFINICIÓN VARIABLE MEDICIÓN DESENLACES PRIMARIOS Cambio en el número de días con Reducción de la dolor de cabeza entre el valor basal Cuantitativa Razón frecuencia de cefalea en comparación con el valor posterior Continua al tratamiento en un tiempo determinado. Cambio en la intensidad del dolor de Reducción de la cabeza entre el valor basal en Cuantitativa Razón intensidad de cefalea comparación con el valor posterior al Continua tratamiento en un tiempo determinado. Frecuencia de El número de días con cefalea que Cuantitativa cefalea presentaron los pacientes por Continua Razón semana o mes El grado de dolor que presentaron Intensidad de los pacientes medido por cualquier Cuantitativa cefalea escala de valoración del dolor por Continua Razón semana o mes. Número de Número de participantes que participantes con presentan efectos perjudiciales en su Cuantitativa Razón eventos adversos salud sin riesgo de muerte luego de Discreta la intervención con BNOM o placebo Número de Número de participantes que participantes con presentan eventos que amenazan su Cuantitativa Razón eventos adversos vida luego de la intervención con Discreta serios BNOM o placebo 61 DESENLACES SECUNDARIOS Consumo de Número de días que el paciente medicación de utilizó medicación de rescate Cuantitativa Razón rescate analgésica por semana o mes. Continua Anexo N° 3: Estrategia de búsqueda en las diferentes bases de datos. Base de Estrategia de Búsqueda Fecha Resultados datos PubMed (((((((((((Migraine Disorders[Mh]) OR ((migrain*[tiab] and Octubre 208 (disorder*[tiab] or headache*[tiab] or status[tiab] or 2019 hemicrania[tiab] or variant*[tiab] or abdominal[tiab] or cervical[tiab] or syndrome[tiab] or chronic*[tiab])))) OR ((migrain*[tiab] and (aura*[tiab] or "typical aura"[tiab] or classic*[tiab] or basilar[tiab] or complicated[tiab] or hemiplegic[tiab] or ophthalmoplegic[tiab] or famil*[tiab] or common[tiab] or acute[tiab] or status[tiab] or confusional[tiab] or retinal[tiab] or menstrual[tiab] or vestibular[tiab])))) OR ((Alice[tiab] and "Wonderland Syndrome"[tiab]))) OR ((headache*[tiab] and (sick[tiab] or aura*[tiab])))))) OR ((Headache disorders[mh] or headache*[tiab] or cephalalgia*[tiab] or hemicrania[tiab])))) AND (((((((Nerve Block[mh] or (nerve[tiab] and block*[tiab]) or (chemical[tiab] and neurolys*[tiab]) or chemodenervation*[tiab] or Anesthetics, Local[Mh])) OR (anesthetic*[tiab] and (local[tiab] or topical[tiab] or block*[tiab] or conduction*[tiab]))))) OR ((((anesthesia*[ot] and (cervical[ot] and nerve*[ot])))) OR ((block*[ot] and (cervical[ot] and nerve*[ot])))))))) AND ((((Cervical Plexus[mh] or (cervical[tiab] and plexus[tiab]) or (Nerve[tiab] and (occipital[tiab] or greater[tiab])) or 62 “cervical plexus”[ot])) OR (nerve[ot] and (occipital[ot] or greater[ot])))) Scopus ( ( ( TITLE-ABS-KEY ( migrain* ) ) AND ( TITLE-ABS- Octubre 785 KEY ( disorder* OR headache* OR status OR 2019 hemicrania OR variant* OR abdominal OR cervical OR syndrome OR chronic* ) ) ) OR ( ( TITLE-ABS-KEY ( migrain* ) AND TITLE-ABS-KEY ( aura* OR "typical aura" OR classic* OR basilar OR complicated OR hemiplegic OR ophthalmoplegic OR famil* OR common OR acute OR status OR confusional OR retinal OR menstrual OR vestibular ) ) ) ) OR ( TITLE- ABS-KEY ( alice AND "Wonderland Syndrome" ) ) OR ( TITLE-ABS-KEY ( "Headache disorders" OR headache* OR cephalalgia* OR hemicrania ) ) ( ( TITLE-ABS-KEY ( block* ) AND TITLE-ABS-KEY ( cervical OR nerve* ) ) ) OR ( TITLE-ABS-KEY ( chemical AND neurolys* ) ) OR ( ( TITLE-ABS-KEY ( anesthe* ) AND TITLE-ABS-KEY ( local OR topical OR block* OR conduction* OR cervical OR nerve* ) ) ) ( TITLE-ABS-KEY ( nerve* ) AND TITLE-ABS-KEY ( occipital OR greater ) ) OR ( TITLE-ABS-KEY ( cervical AND plexus ) ) Web Of TS=(migrain* OR headache) OR (TI=(migrain*) AND TI=( Octubre 720 Science disorder* OR headache* OR status OR hemicrania OR 2019 variant* OR abdominal OR cervical OR syndrome OR chronic* OR aura* OR "typical aura" OR classic* OR basilar OR complicated OR hemiplegic OR ophthalmoplegic OR famil* OR common OR acute OR status OR confusional OR retinal OR menstrual OR 63 vestibular)) OR TI=(headache* OR cephalalgia* OR hemicrania OR "Wonderland Syndrome") OR (AK=(migrain*) AND AK=( disorder* OR headache* OR status OR hemicrania OR variant* OR abdominal OR cervical OR syndrome OR chronic* OR aura* OR "typical aura" OR classic* OR basilar OR complicated OR hemiplegic OR ophthalmoplegic OR famil* OR common OR acute OR status OR confusional OR retinal OR menstrual OR vestibular)) OR AK=(headache* OR cephalalgia* OR hemicrania OR "Wonderland Syndrome") OR (KP=(migrain*) AND KP=( disorder* OR headache* OR status OR hemicrania OR variant* OR abdominal OR cervical OR syndrome OR chronic* OR aura* OR "typical aura" OR classic* OR basilar OR complicated OR hemiplegic OR ophthalmoplegic OR famil* OR common OR acute OR status OR confusional OR retinal OR menstrual OR vestibular)) OR KP=(headache* OR cephalalgia* OR hemicrania OR "Wonderland Syndrome") 64 Anexo N° 4: Características de los estudios excluidos. AUTOR AÑO TÍTULO RAZÓN DE EXCLUSIÓN Allen 2018 Greater Occipital Nerve Block for Acute BNOM en el tratamiento et al Treatment of Migraine Headache: A Large de migraña aguda Retrospective Cohort Study Ashkenazi 2008 Greater occipital nerve block using local Lidocaína + Bupivacaina et al anaesthetics alone or with triamcinolone for + Triamcinolona transformed migraine: a randomised empleados como comparative study intervención Cuadrado 2016 Greater occipital nerve block for the acute BNOM en el tratamiento et al treatment of prolonged or persistent migraine agudo del aura migrañosa aura de larga duración (prolongada o persistente) Dilli 2014 Occipital nerve block for the short-term Bupivacaina + et al preventive treatment of migraine: A Metilprednisolona randomized, double-blinded, placebo- empleados como controlled study intervención 65 Friedman 2018 A Randomized, Sham-Controlled Trial of BNOM en el tratamiento et al Bilateral Greater Occipital Nerve Blocks With de migraña aguda Bupivacaine for Acute Migraine Patients Refractory to Standard Emergency Department Treatment With Metoclopramide Kashipazha 2014 Preventive Effect of Greater Occipital Nerve Lidocaína + et al Block on Severity and Frequency of Migraine Triamcinolona empleados Headache como intervención Korucu 2018 The effectiveness of greater occipital nerve BNOM en el tratamiento et al blockade in treating acute migraine-related de migraña aguda headaches in emergency departments Okmen 2016 Efficacy of the greater occipital nerve block in Tipo de migraña no et al recurrent migraine type headaches especificada Palamar 2015 Ultrasound-guided greater occipital nerve BNOM en el tratamiento et al block: an efficient technique in chronic de migraña aguda refractory migraine without aura? 66 Anexo N° 5: Tabla resumen de los resultados del estudio Consumo Número de Número de Seguimi Reducción de Intensidad de Frecuencia de participantes participantes ento la frecuencia cefalea de cefalea medicació con eventos con eventos de cefalea n de adversos adversos rescate serios RESULTADOS DE ESTUDIOS INDIVIDUALES Gul 1 mes I vs P: I vs P: (2016) DM: -1.2 cm; DM: -4.6 IC 95%: -2.78 días/mes; a 0.38 cm IC 95%: -8.86 a -0.34 días/mes - Gul 2 meses I: 6.1 (2.4) vs I: 6.1 (2.4) vs - - (2016) P:8.1 (1.4) P:18.2 (6.1) - Gul 3 meses I: 6.3 (1.9) vs I: 6.3 (1.9) vs - - (2016) P: 8.6 (0.8) P: 19.1 (6.3) Inan 1 mes I vs P: I vs P: (2015) DM: -1.4 cm; DM: -4.4 IC 95%: -2.27 días/mes; a -0.53 cm IC 95%: -6.83 a -1.97 días/mes Cuadrado 1 I: -1,5 vs - I: 3.4 (2.6) vs I: 2.5 (1.9) I: 2 vs P: 4 I: 0 vs P: 0 (2016) semana P: -0,1 P:4.5 (2.2) vs P:3.4 (2) RESULTADOS DE LA ESTIMACIÓN COMBINADA Gul I vs P: I vs P: (2016) DM: -1.35 cm; DM: -4.45 - - - IC 95%: -2.12 + 1 mes días/mes; a -0.59 cm Inan IC 95%: -6.56 (2015) a -2.34 días/mes ABREVIACIONES: I: Intervención BNOM P: Placebo 67 Anexo N° 6: Revista Científica. 68 Anexo N° 7: Aprobación del Comité de Ética. 69 Anexo N° 8: Resolución de aprobación del proyecto de tesis. 70