FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD CARRERA PROFESIONAL DE NUTRICIÓN Y DIETÉTICA “INFLUENCIA DE LOS NIVELES ELEVADOS DE LEPTINA SÉRICA EN EL DIAGNÓSTICO DE PREECLAMPSIA DURANTE LA GESTACIÓN: REVISIÓN SISTEMÁTICA” Proyecto de tesis para optar por título profesional de: BACHILLER EN NUTRICIÓN Y DIETÉTICA Presentado por: Guido Omar Melgar Benavides Karen Leila Tabarez Temoche Susana Alexandra Campaña Torres Asesor: Mg. Lorena María Saavedra García Lima – Perú 2020 Resumen Objetivo: Revisar la literatura científica existente sobre la influencia de los niveles elevados de leptina sérica en el diagnóstico de preeclampsia durante la gestación. Materiales y métodos: Se consultaron tres bases de datos: Medline, ScienceDirect y Scopus para identificar estudios observacionales de tipo casos y controles, así como cohortes relacionados a la pregunta de investigación planteada. Asimismo, se evaluó la calidad de los estudios incluidos en la revisión que cumplieron los criterios de selección mediante la escala de New-Castle Ottawa, con el fin de determinar el riesgo de sesgo de los estudios. Resultados: Se analizaron un total de 13 estudios observacionales en los cuales se pudo determinar que las mujeres diagnosticadas con preeclampsia presentaron niveles elevados de leptina, en diez de los artículos científicos analizados, lo que demuestra evidencia a favor de la influencia de los niveles de leptina sérica en el desarrollo de la preeclampsia en gestantes. Conclusiones: Se concluyó que se ha encontrado evidencia a favor de la influencia entre los niveles de leptina sérica y el diagnóstico de la preeclampsia en gestantes. Palabras claves: Preeclampsia; Leptina; Diagnóstico; Embarazo Abstract Objective: To review the existing scientific literature on the influence of serum leptin levels in the diagnosis of pre-eclampsia during pregnancy. Materials and methods: Three databases were consulted: Medline, ScienceDirect and Scopus to identify observational case-control studies, as well as cohorts related to the research question asked. Moreover, the quality of the studies included in the review that met the selection criteria was evaluated using the New-Castle Ottawa scale, in order to determine the risk of bias of the studies. Results: A total of 13 observational studies were analyzed in which it was possible to determine that women diagnosed with pre-eclampsia specified leptin levels in ten of the articles analyzed, which shows evidence in favor of the influence of serum leptin levels in the development of preeclampsia in pregnant women. Conclusions: It was concluded that evidence has been found in favor of the influence between serum leptin levels and the diagnosis of preeclampsia in pregnant women. Key words: Preeclampsia; Leptin; Diagnosis; Pregnancy 1. INTRODUCCIÓN La preeclampsia es uno de los trastornos hipertensivos más frecuentes durante la gestación, que aqueja a alrededor del 10% de mujeres embarazadas a nivel mundial (1–3). Así pues, la preeclampsia se define como un síndrome multisistémico caracterizado por cuadros de hipertensión de aparición durante el embarazo, a partir de la semana número 20 de gestación hasta el nacimiento, en los cuales la presión arterial supera los niveles de 140/90 mmHg (1,3,4); no obstante, se han descrito casos de preeclampsia a partir de las dos hasta las seis primeras semanas post-parto (1,3). La preeclampsia no solamente se asocia a niveles elevados de presión arterial, sino que otro de los criterios diagnóstico para la misma, es la presencia de proteinuria mayor o igual a 300 mg/dL en un lapso de 24 horas, parámetros avalados por la Organización Mundial de la Salud (2–4). Sin embargo, en ausencia de la proteinuria, otros signos como alteraciones en las enzimas hepáticas y epigastralgia aunado a cuadros hipertensivos gestacionales, pueden ser suficientes para su diagnóstico (1–4). En relación con la etiología de la preeclampsia, se ha identificado a los factores genéticos y la intolerancia inmunitaria entre los tejidos maternos y los fetoplacentarios como principales causas (3,5). Además, se han determinado factores de riesgo que predisponen a una mujer a desarrollar preeclampsia, entre ellos figuran el desarrollo de la misma en embarazos previos, historial familiar de preeclampsia, menor número de gestaciones o nuliparidad, intervalos intergenésicos prolongados mayores a 5 años, e IMC pre-gestacional mayor a 30 kg/m2 (3–5). Asimismo, ciertas condiciones médicas preexistentes como la hipertensión y la diabetes también han sido descritas como posibles factores de riesgo (3,5), es así que las mujeres hipertensas y diabéticas en edad fértil presentan ocho veces más riesgo a padecer preeclampsia, a diferencia de las que no presentan dichos antecedentes (5). Por otro lado, la leptina es una hormona sintetizada principalmente por las células adiposas blancas y en menor cantidad por la placenta (6,7), la cual posee diversas funciones en el organismo, destacando su rol anorexígeno (7–10). Cabe resaltar que la leptina se encuentra estrechamente vinculada al sistema reproductivo, especialmente con el desarrollo y el mantenimiento de la placenta (10). Asimismo, la leptina inhibe la apoptosis de las células placentarias, nutre e irriga a la placenta (10). Múltiples fuentes científicas señalan que la alteración de los niveles de leptina podría relacionarse con procesos patogénicos durante la gestación, tales como la preeclampsia y el crecimiento intrauterino restringido (10–12). Así pues, el aumento de la leptina en la preeclampsia podría deberse a un mecanismo compensatorio del cuerpo para aumentar la nutrición de este tejido (10). Un estudio realizado por Beneventi y colaboradores en el año 2019 en Italia evidenció que las mujeres diagnosticadas con preeclampsia presentaron altos niveles de leptina durante el primer trimestre de embarazo a diferencia de aquellas mujeres embarazadas con IMC pregestacional normal, tras un seguimiento durante el periodo gestacional (13). En otra investigación similar efectuada por Song y colaboradores en el año 2016 en China, se constató que la leptina tuvo una correlación positiva con el IMC en mujeres preeclámpticas que en gestantes sanas, demostrándose que los niveles de leptina fueron significativamente más altos en las gestantes con preeclampsia (14). La preeclampsia constituye un trastorno hipertensivo grave durante el embarazo, representando una de las principales causas de morbi-mortalidad y discapacidad crónica que repercute en la madre, el feto y el recién nacido (2). A nivel mundial, la preeclampsia es la responsable de alrededor del 15% de muertes maternas, mientras que, en el Perú, dicho padecimiento constituye una de las primeras causas de esta (15,16). Es así que la relevancia de la presente investigación radica en identificar a la leptina como posible biomarcador vinculado al diagnóstico de preeclampsia. De esta manera, se aborda la problemática de muertes maternas ocasionadas por este padecimiento que constituye una de las principales complicaciones en la gestación. Así pues, esto conduce a formular la siguiente pregunta de investigación: ¿Existe una influencia entre los niveles séricos de leptina elevados y el diagnóstico de preeclampsia durante la gestación? 2. Metodología El presente trabajo se configura como una revisión sistemática, para lo cual se han seguido las recomendaciones de la declaración Prisma. CRITERIOS DE SELECCIÓN Se seleccionaron estudios publicados en tres idiomas tanto en español, inglés como en portugués. Los criterios de inclusión establecidos para las poblaciones o muestras de los estudios revisados fueron mujeres gestantes entre las edades de 18 a 35 años. Por su parte, los artículos incluidos abarcan el análisis de los niveles de leptina sérica, así como otras adipocinas relacionadas, a las cuales se les vinculan con el diagnóstico de preeclampsia, así como para la prognosis de la misma. No obstante, los resultados reportados más adelante se centrarán en la variable de interés: valores de leptina sérica. Por otra parte, se definieron los criterios de inclusión a partir del diseño del estudio; de esta manera, se incluyeron estudios observacionales (cohortes, así como casos y controles). Se estableció incluir la literatura científica disponible publicada desde el 2001 hasta la fecha. En cuanto a los criterios de exclusión, se consideró el descarte de aquellos estudios en los cuales se consideraban otras condiciones médicas preexistentes tales como diabetes gestacional, VIH, entre otras. Asimismo, se excluyeron aquellos estudios no relacionados con la búsqueda de interés. Similarmente, no se tomaron en cuenta las investigaciones que contemplaban y/o analizaban una serie de biomarcadores, abordaban temas y causas genéticas relacionadas a la leptina, por no encontrase directamente vinculados con la estrategia PICO trabajada para la presente revisión sistemática. De la misma manera, se procedió a excluir los artículos científicos que consideraban los niveles de leptina libre, ya que solo se tomaron en cuenta aquellos que analizaban la leptina sérica, lo cual se encuentra alineado con la pregunta de investigación y la estrategia PICO propuesta. Finalmente, se establecieron los criterios de exclusión en lo concerniente a los diseños de los estudios revisados, los cuales pertenecían al tipo de reporte de casos, revisiones narrativas, serie de casos y experimentales. FUENTES DE INFORMACIÓN La estrategia de búsqueda se efectuó mediante las bases de datos de Medline, ScienceDirect y Scopus. Se emplearon dichas bases de datos, puesto que se publican una gran cantidad de artículos en las mismas de índole internacional, científica y confiable. BÚSQUEDA Se elaboraron una serie de distintas estrategias de búsqueda utilizadas, dirigidas para cada uno de los motores de búsqueda, detallados a continuación (Tabla 1). Dicha estrategia contempló como fecha límite de publicación al año 2001 en adelante, sin haberse empleado otros filtros que delimiten resultados de posible importancia para un posterior análisis. Tabla 1. Estrategias de búsqueda diseñadas acorde a cada base de datos Motores de Estrategias de búsqueda búsqueda ("Leptin"[Mesh] OR Leptin[tiab] OR “Obese Protein”[tiab] OR “Obese Gene Product”[tiab] OR “Ob Gene Product”[tiab] OR “Ob PubMed Protein”[tiab]) AND ("Pre-Eclampsia"[Mesh] OR Preeclampsia*[tiab] OR Pregnancy Toxemia*[tiab]) ScienceDirect (Leptin OR Ob protein) AND (Pre-Eclampsia OR Preeclampsia) AND (Adult) NOT (Rats) Scopus TITLE-ABS-KEY ( ( leptin OR obese-protein ) AND ( preeclampsia OR pre-eclampsia ) AND NOT ( rats ) ) SELECCIÓN DE ESTUDIOS Para la realización de la estrategia de búsqueda, se empleó el motor de búsqueda de PubMed, la cual sirvió como referencia para la elaboración de otras similares acorde a las otras bases de datos seleccionadas, en este caso, ScienceDirect y Scopus. Culminada esta etapa, se llevó a cabo la distribución de los resultados obtenidos en cada uno de los motores de búsqueda entre los tres miembros del grupo de investigación, para así iniciar con la selección individualizada de cada estudio, los cuales debían de presentar una mayor relación con la estrategia PICO planteada. Una vez culminada esta fase, se procedió a la toma de decisiones con relación a la selección de los artículos para la presente revisión sistemática, de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión previamente estipulados, analizando las fuentes encontradas entre los tres revisores con el debido cegamiento. Así pues, se analizaron en su totalidad 62 fuentes; de las cuales, se excluyeron 49 estudios, y se incluyeron 13 artículos científicos. RIESGO DE SESGO POR ESTUDIO Para ello, se empleó la herramienta de New-Castle Ottawa, la cual permite evaluar posibles sesgos en las investigaciones de tipo casos y controles, así como de cohortes. Dicha herramienta contempla la evaluación de acuerdo a una lista de criterios y preguntas segmentadas en tres secciones definidas: selección, comparabilidad, así como exposición (en casos y controles) o resultado (en cohortes). 3. RESULTADOS SELECCIÓN DE RESULTADOS Al llevar a cabo la búsqueda inicial de resultados en los tres motores de búsqueda mencionados anteriormente, se lograron identificar 1125 investigaciones. Luego de realizar un análisis de títulos y resúmenes de cada uno de los resultados mostrados en las bases de datos mencionadas, el número de estudios logró reducirse a 71. Posteriormente, se efectuó una remoción de los estudios por duplicidad, obteniéndose 62 estudios, los cuales fueron evaluados para elegibilidad de acuerdo a ciertos criterios, constatándose los criterios de inclusión y exclusión planteados anteriormente en la sección de metodología. De esta manera, se lograron encontrar un total de 13 estudios que se ceñían a los criterios de inclusión descritos líneas arriba. La figura 1 detalla los pormenores del proceso realizado. Registros obtenidos mediante la búsqueda bibliográfica (n=1125) Registros obtenidos a partir del análisis de títulos y resúmenes (n=71) Registros obtenidos después del Registros excluidos por duplicidad (n=9) descarte por duplicidad (n=62) Registros tamizados (n=62) Registros excluidos (n=49) Textos completos excluidos y razones Textos evaluados para elegibilidad (n=13) • No evalúa la variable resultado (n=24) • Diseño del estudio (n=10) • Muestra incumple los criterios de inclusión (n=2) Reportes incluidos para • El comparador no se ajusta a la resumen cualitativo (n=13) estrategia PICO planteada (n=10) • No se encontró acceso abierto al estudio (n=3) Figura 1. Flujograma de selección de estudios incluidos en la revi sión sistemática CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS Los trece estudios seleccionados para la presente revisión sistemática han sido publicados desde el 2001 hasta la actualidad. Todos los estudios eran de tipo observacional, principalmente, de casos y controles, mientras que solo uno era una investigación de cohortes. Algunos estudios de casos y controles tomaron sus muestras de cohortes ya existentes en curso al momento de que se efectuaron los mismos. Concerniente a los países de origen de los estudios, una gran parte de ellos fueron publicados por naciones asiáticas tales como China, Pakistán, Turquía. Por su parte, otros países destacados ubicados en América INCLUSIÓN ELEGIBILIDAD TAMIZAJE IDENTIFICACIÓN fueron Brasil, Estados Unidos, México, mientras que otros eran de origen europeo, en los casos de Grecia y Alemania. La tabla número 2 recopila la información más relevante de cada uno de los estudios contemplados de manera sintetizada y organizada. Tabla 2. Características de los estudios incluidos en la revisión sistemática Estudios Año de Fecha de Tamaño Fuente de revisados País Diseño publicación ejecución muestral financiamiento (referencia) 196 participantes: Chrelias et al. Casos y Abril 2009 2016 Grecia 98 casos y 98 No refiere (17) controles - abril 2014 controles Enero 153 participantes: Song et al. Casos y 2016 China 2014 - 74 casos y 79 No refiere (14) controles junio 2015 controles Yeboah et al. 2017 Ghana Cohorte No refiere 314 participantes No refiere (18) Consejo 63 participantes: Nacional de Eleuterio et al. Casos y 2014 Brasil No refiere 27 casos y 36 Desarrollo (19) controles controles Científico y Tecnológico 90 participantes: Iftikhar et al. Casos y 2008 Pakistán No refiere 45 casos y 45 No refiere (20) controles controles Beca del Instituto Marzo Nacional de 368 participantes: Dalamaga et al. Casos y 2005 - Salud Infantil y 2011 EE.UU. 106 casos y 262 (21) controles agosto Desarrollo controles 2007 Humano Eunice Kennedy Shriver 80 participantes: Lu et al. Casos y 2006 China No refiere 38 casos y 42 No refiere (22) controles controles 75 participantes: Kocyigit et al. Casos y 2004 Turquía No refiere 45 casos y 30 No refiere (23) controles controles 32 participantes: Martínez et al. Casos y 2001 México No refiere 16 casos y 16 No refiere (24) controles controles Abril 2012 207 participantes: Wang et al. Casos y 2013 China - agosto 97 casos y 110 No refiere (25) Controles 2012 controles Noviembre 58 participantes: Kalinderis et al. Casos y 2014 - 2015 Alemania 29 casos y 29 No refiere (26) Controles febrero controles 2015 Noviembre 77 Asnafi et al. Casos y 2009 - participantes:37 2011 Irán No refiere (27) Controles setiembre casos y 40 2010 controles Noviembre 72 participantes: Adali et al. Casos y 2009 Turquía 2008 - abril 50 casos y 22 No refiere (28) Controles 2009 controles EVALUACIÓN DE CALIDAD: RIESGO DE SESGO Una vez efectuada la selección de los estudios, 13 de ellos continuaron con la evaluación de calidad, para así establecer posibles sesgos en cada uno. El reporte de la evaluación de riesgo de sesgo para New-Castle Ottawa se describe a continuación, en la tabla número 3, la cual detalla a través de estrellas el puntaje obtenido por cada una de las secciones evaluadas. Tabla 3. Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios según la escala de New-Castle Ottawa Estudios Exposición/ Selección Comparabilidad revisados Año Resultado Conclusión (máximo 4) (máximo 2) (referencia) (máximo 3) Chrelias et al. Bajo riesgo de 2016 ★★★ ★ ★★★ (17) sesgo Song et al. Bajo riesgo de 2016 ★★★ ★ ★★★ (14) sesgo Yeboah et al. Alto riesgo de 2017 ★★★ ★ ★ (18) sesgo Eleuterio et al. Bajo riesgo de 2014 ★★★ ★ ★★★ (19) sesgo Iftikhar et al. Alto riesgo de 2008 ★ ★ ★★★ (20) sesgo Dalamaga et al. Bajo riesgo de 2011 ★★★ ★ ★★★ (21) sesgo Lu et al. Alto riesgo de 2006 ★★★ ★ ★ (22) sesgo Kocyigit et al. Bajo riesgo de 2004 ★★★★ ★ ★★★ (23) sesgo Martínez et al. Bajo riesgo de 2001 ★★★ ★★ ★★ (24) sesgo Wang et al. Bajo riesgo de 2013 ★★★★ ★ ★★ (25) sesgo Kalinderis et al. Alto riesgo de 2015 ★★ ★ ★ (26) sesgo Asnafi et al. Bajo riesgo de 2011 ★★★ ★★ ★★ (27) sesgo Adali et al. Alto riesgo de 2009 ★★★★ ★★ ------- (28) sesgo RESUMEN RESULTADO DE LOS ESTUDIOS RECOPILADOS Se procedió a analizar cada uno de los artículos científicos encontrados a profundidad. Se encontraron algunas similitudes entre ellos, especialmente en los criterios diagnóstico de la preeclampsia, puesto que la gran mayoría tomaban los mismos intervalos de presión arterial (mayores o iguales a 140/90 mmHg) así como la presencia de proteinuria por encima de 0.3 g. Por otro lado, en cuanto a los criterios de exclusión de los estudios revisados, tenían como común denominador el no incluir gestantes con enfermedades preexistentes o propias de esta etapa de vida como diabetes gestacional, hipertensión arterial crónica, diabetes mellitus. Asimismo, se excluían a las gestantes con embarazo múltiple, obesas y con historial de complicaciones en embarazos previos. Con relación a la evaluación de la leptina, la gran parte de los estudios utilizó ensayos inmunosorbentes ligado a enzimas o la prueba de ELISA. Concerniente a los resultados de interés más relevantes, se encontraron los siguientes hallazgos: las mujeres diagnosticadas con preeclampsia presentaron niveles elevados de leptina, en diez de los artículos científicos analizados, lo que demuestra evidencia a favor de la influencia de las concentraciones de leptina sérica en el desarrollo de la preeclampsia en gestantes. No obstante, tres de ellos no observaron diferencias significativas entre las variables de interés. Por otra parte, un estudio concluyó una correlación entre el IMC pregestacional y la leptina sérica. Asimismo, dos de ellos reportaron que las mujeres con preeclampsia tuvieron un parto pretérmino y los recién nacidos registraron bajo peso al nacer, en comparación con los grupos controles. Finalmente, uno de los estudios determinó que las concentraciones séricas de leptina fueron notablemente más altas incluso antes de que la preeclampsia fuera diagnosticada. La tabla número 4 muestra los pormenores de los hallazgos más relevantes de los artículos incluidos. Tabla 4. Resumen de los artículos revisado e incluidos en la revisión sistemática Trimestre Estudios Características de la Criterios diagnósticos de Método de Objetivos de Resultados de interés (referencia) muestra preeclampsia evaluación (leptina) embarazo Grupo control: - Los niveles de leptina Gestantes saludables Muestras sanguíneas se encontraron Criterios del Colegio sin PE actual, HTA 24 hrs antes del parto, significativamente Americano de Obstetras y Evaluar la crónica o gestacional, centrifugado de elevados en los casos Ginecólogos: PA ≥140/90 Chrelias et asociación entre la sin complicaciones muestras y análisis del de PE (p=0.028). mmHg en dos ocasiones al. inhibina sérica y los obstétricas, y otras No refiere plasma. Leptina: - Casos de PE: distintas a partir de la (17) niveles de leptina y comorbilidades Ensayo de presentados semana 20 de gestación y PE (diabetes gestacional o angiogénesis humana mayormente en mujeres proteinuria ≥ 300mg/24h diabetes mellitus). y factor de primíparas (p=0.013) y en análisis de orina. Antecedentes de PE en crecimiento. la gran parte dio a luz embarazos anteriores. por cesárea (p <0.001). - Criterios de exclusión Determinar los roles (casos): Embarazos - Los niveles de leptina de la leptina, la múltiples, diabetes fueron adiponectina y la Leptina sérica: Ensayo gestacional y - PA ≥ 140/90 mmHg y significativamente resistina y sus inmunosorbente ligado corioamnionitis. examen de proteinuria superiores en los casos Song et al. relaciones con las a enzimas. El límite de - Criterios de exclusión No refiere mayor a 0,3 g/l, después con PE que en el grupo (14) características detección para el (controles): de la semana 20 de control (p <0.001). clínicas en ensayo de leptina fue embarazadas sin embarazo. - Los niveles de leptina pacientes de 0,5 ng/ml. complicaciones previas, se correlacionaron con normotensas y con parto a término en el IMC (p <0.001) PE gestaciones previas. Yeboah et Determinar si la Primer Dos criterios: PA ≥ 140/90 Muestras de sangre en - De los 314 No refiere al. concentración trimestre mmHg (≥ semana 20 de ayunas. Ensayo participantes, 26 (18) sérica de leptina y gestación y por triplicado) inmunosorbente ligado gestantes desarrollaron el porcentaje de y proteinuria positiva de +2 a enzimas, con PE. grasa corporal se o +3 en análisis de orina sensibilidad de hasta - Los niveles de leptina alteran semi-cuantitativo. 0.094 ng/mL. sérica fueron significativamente Proteinuria: Método significativamente más durante el primer cualitativo/semicuantitativo altos en casos de PE trimestre en . que en sujetos control embarazos con PE (p <0.001). Comparar las concentraciones plasmáticas de - Correlación adiponectina, Mujeres embarazadas a significativa positiva leptina, sENG y partir de la semana 20 entre los niveles de sFLT-1 en mujeres de gestación. Exclusión: Dos criterios: PA ≥140/90 Niveles de leptina: leptina y PE (p <0.028). Eleuterio et preeclámpticas y Condiciones médicas mmHg en dos o más Ensayo - Los niveles de leptina al. No refiere gestantes preexistentes, HTA, DG, tomas (6hrs entre tomas). inmunosorbente ligado sérica se encontraban (19) saludables y embarazos múltiples, Proteinuria ≥ 0.3 g/24h a enzimas más elevados en evaluar una posible IMC pre-gestacional mujeres gestantes con correlación entre mayor a 30 kg/m2. PE que en grupo control estas adipocinas y (p <0.05). factores anti- angiogénicos Comparar los - PA ≥140 ∕ 90 mmHg en - Gestantes primíparas - Los niveles de leptina niveles séricos de dos tomas con diferencia con embarazo único sérica durante el tercer leptina en de 4hrs o un solo registro tenían edades trimestre fueron Iftikhar et al. embarazadas sanas Tercer de la PAD de 110 mmHg, Ensayo comprendidas entre 26 significativamente (20) con aquellos trimestre en asociación con inmunoenzimométrico y 32 años elevados en PE que en embarazos proteinuria de ≥2 + en la - La edad gestacional normotensas complicados por la prueba con tira reactiva de las mismas (p <0.001). preeclampsia e URS-10 multistix investigar la correspondían entre 28 - Se observó posibilidad de que y 38 semanas. concentraciones la leptina sea un elevadas de leptina marcador de la incluso antes de que la gravedad de la PE sea clínicamente preeclampsia evidente. - Grupo casos: Embarazadas con PE - No se observaron Evaluar la - Grupo control: diferencias significativas concentración de Muestras de sangre embarazadas sin PE, - PA ≥160/105 mmHg al de leptina entre adiponectina y 24h después de la Dalamaga parto a término >37 ingreso gestantes con PE y leptina secretada inscripción al estudio. et al. semanas. No refiere - 140/90 mmHg pasadas normotensas (p=0.15) por el tejido adiposo Radioinmunoensayo (21) - Las edades de ambos las 6h en dos ocasiones - El grupo de casos dio se encuentran con una sensibilidad grupos oscilaban entre con proteinuria igual a +2 a luz a niños con bajo asociadas al riesgo de 0,5 ng/ml. los 20 y 33 años y sin peso versus grupo de preeclampsia antecedentes de control (p <0.001). embarazos múltiples. - En los casos de PE se - Criterios de exclusión: encontraron niveles de embarazos múltiples, leptina Dilucidar los DM, HTA, o significativamente - PA ≥140/90 mmHg en cambios en los enfermedades elevados versus grupo dos tomas diferentes, con niveles séricos de infecciosas durante el Ensayo control (p <0.001). Lu et al. Tercer un intervalo de 6 hrs entre adiponectina, embarazo. inmunosorbente de - En los casos se tuvo (22) trimestre toma. leptina y sRL que - Participantes: enlace enzimático una menor duración de - Proteinuria >0.3 g en ocurren en la nulíparas. Casos gestación (p <0.001) y 24hrs preeclampsia mujeres con PE y los pesos al nacer controles gestantes fueron sanas. significativamente menores (p <0.001). Investigar los cambios en los - Grupo casos: niveles Gestantes con PE séricos de leptina, - Grupo control: - Los niveles séricos de PA elevada y resistente, citocinas y Gestantes normotensas leptina fueron Kocyigit et de ≥140/90 mmHg, con Inmunoensayo lipoproteínas en - Rango de edades: 22 Tercer significativamente al. proteinuria ≥ 300 mg enzimático, con Kit mujeres con y 31 años trimestre mayores en la PE, a (23) prot/24h en una tira químico de Kayman preeclampsia - Las participantes no diferencia del embarazo reactiva de orina con 2+ y evaluar su eran personas normal (p <0.001). importancia clínica sedentarias y no sufrían en la patogénesis de HTA y DM. de la preeclampsia - Grupos casos: - No hubo correlación Determinar si existe - PA ≥140/90 mmHg gestantes con PE significativa entre los una correlación También se consideró el diagnosticada niveles de leptina y la significativa entre la aumento de 30 mmHg en - Grupo control: PA sistólica y diastólica, leptina sérica con la PAS o 15 mmHg en gestantes normotensas Inmunoensayo tanto en las gestantes Martínez et los niveles de PAD tras semana 20 de referidas por parto Tercer enzimático ELISA, con con PE (p=0,67) como al. insulina y glucosa embarazo, respecto al pretérmino. trimestre un coeficiente de en aquellas (24) en mujeres inicio de gestación; a esto - Ambos grupos poseen variación <5%. normotensas (p=0,26) embarazadas sumado: +1 en tira raíces mestizas - No existió correlación normotensas y en reactiva en orina como mexicanas, con IMC entre el IMC pacientes con 2 proteinuria elevada sin >26 kg/m antes del pregestacional y la preeclampsia presencia de infección. embarazo leptina. Investigar la - Todos los PA ≥140 / 90 mmHg Prueba de ELISA, con Los niveles de leptina Wang et al. Tercer relación entre el participantes tenían el en al menos 2 ocasiones una sensibilidad de sérica, se consideran (25) trimestre polimorfismo del mismo origen étnico separadas, con 0.05 ng/ml y un rango un factor que influencia receptor de leptina - Ambos grupos de proteinuria: ≥300 mg / 24 h normal de 10-100 sobre la predisposición (LEPR) / nivel de edades presentan un después ng/mL para el desarrollo de leptina sérica, y la IMC normal - Edades de la vigésima semana de preeclampsia preeclampsia participantes: 29-30 gestación, en ausencia de (p <0.05) años - Los grupos infección del tracto dieron a luz a las 36-38 urinario. semanas Investigar, comparar y evaluar las concentraciones PA ≥140/90 mmHg en al de leptina sérica e - Promedio de edad de Casos PE: menos 2 ocasiones La leptina presenta un interferón gamma las participantes: 24-39 tercer Kalinderis et después de la semana 20 rol significativo en el inducible (proteína- años trimestre Inmunoensayos al. de gestación con PA desarrollo de 10), y sus - Edades gestacionales: Controles: cuantitativos (26) normal previa y preeclampsia interacciones en 27 a 37 semanas de segundo proteinuria: ≥1+ con tira (p <0.001) mujeres gestación trimestre reactiva de 24h embarazadas normotensas y con preeclampsia No se encontraron Determinar los diferencias significativas Prueba ELISA, niveles de leptina PA ≥140/90 mmHg, con entre las empleando como sérica materna y Las edades de las proteinuria ≥300 mg en concentraciones séricas Asnafi et al. estándar un nivel neonatal, en gestantes oscilaban No refiere orina de 24h o de proteína de leptina en el grupo (27) mínimo de embarazos entre los 24 y 32 años. A2+ en muestra de orina de gestantes con concentración de 0.19 preeclámpticos y con tira reactiva. preeclampsia y en el mg/mL. normales a término grupo de embarazadas normotensas (p=0.15) - Edad promedio: 26 PA ≥140/90 mmHg en al Evaluar el rol de las años menos 2 ocasiones La leptina se encuentra adipocinas, visfatina - Ambos grupos de después de la semana 20 significativamente Adali et al. Tercer Prueba ELISA, con kit y leptina, en la estudio se encontraban de gestación, con elevada en el estado de (28) trimestre Assaymax fisiopatología de la cerca de finalizar el proteinuria de 300 mg en preeclampsia preeclampsia embarazo (entre la orina de 24h (p <0.001) semana 35 y 36). o 1þ con tira reactiva. 4. DISCUSIONES RESUMEN DE LA EVIDENCIA Se debe destacar en la presente revisión sistemática, la importancia de los resultados encontrados y la utilidad de los mismos, al encontrarse una influencia entre los niveles de leptina y la aparición de la preeclampsia en 10 artículos; en dicha medida, se busca valorar a esta hormona como un posible biomarcador de diagnóstico para evitar las muertes maternas ocasionadas por la preeclampsia. Es así que, de los 10 artículos revisados en los que se hallaron niveles elevados de leptina en aquellas mujeres diagnosticadas con preeclampsia, fueron en ocho de ellos en los que se destacó una correlación entre ambas variables. No obstante, en dos estudios se hace referencia a la incidencia de mujeres con preeclampsia que tienen partos prematuros y recién nacidos con bajo peso al nacer. De esta manera, se logra responder a la pregunta de investigación planteada, determinando que sí existe evidencia que sustente la relación entre los niveles séricos de leptina y el diagnóstico de la preeclampsia, tal es así que uno de los estudios recopilados ha concluido que se puede utilizar como un pronóstico de severidad para la misma. LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS REVISADOS Una vez efectuada la evaluación de calidad mediante el riesgo de sesgo de los artículos y dados los criterios de selección estipulados, la gran parte de los artículos, 8 de estos, incluidos en la presente revisión presentan bajo riesgo de sesgo, lo cual garantiza la fiabilidad de los resultados provistos en los mismos; sin embargo, cinco de ellos clasificaron en la categoría de alto riesgo de sesgo. Es importante mencionar que, durante la evaluación de calidad, se pudo observar que varios estudios realizados en ámbitos hospitalarios no referían la determinación de la exposición, restándole posible puntaje de haber referido la obtención de datos a través de las historias médicas, que constituyen registros seguros según la escala empleada. Cabe resaltar que, algunos estudios revisados no indican el trimestre en el cual las mujeres embarazadas fueron evaluadas, siendo importante determinar dicha información ya que se conoce que la preeclampsia se manifiesta a partir de la semana 20 de gestación. Por otro lado, una de las limitaciones encontradas en uno de los estudios revisados, es referente a la característica del trimestre de las participantes, pertenecientes tanto a los controles como a los casos, en los que se evidencia la valoración de leptina en el segundo y tercer trimestre, respectivamente. LIMITACIONES DE LA REVISIÓN SISTEMÁTICA La presente revisión sistemática ha contemplado el uso de tres motores de búsqueda de renombre y muy reconocidos, en los cuales se publican una serie de estudios científicos internacionales. Por ende, se ha logrado cubrir gran parte de la literatura científica existente en diversos idiomas. A pesar de ello, no se lograron encontrar artículos muy recientes, lo cual denota una reducción en las líneas de investigación con respecto a la preeclampsia y los niveles de leptina como posible biomarcador de la enfermedad o del pronóstico de la misma. No obstante, durante la búsqueda de estudios existió cierta restricción sobre los artículos completos, siendo estos excluidos de la muestra ya que se carecía de la posibilidad de evaluarlos. Adicionalmente, se utilizó un número limitado de motores de búsqueda, pudiendo incluirse mayor cantidad de estudios relevantes para una revisión mucho más amplia, de haberse utilizado una estrategia de búsqueda en los motores de búsqueda o base de datos tales como Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), UpToDate, Hinari o Scielo. LITERATURA ADICIONAL Y COMPLEMENTARIA Los hallazgos encontrados en la presente revisión son consistentes con aquellos reportados en el 2020 por Daskalakis y colaboradores. Dicha revisión sistemática congrega una amplia cantidad de literatura con relación al rol de las adipocinas en la preeclampsia, en donde se evidenció que las concentraciones de leptina se encontraban elevadas significativamente en los casos de preeclampsia a lo largo del embarazo, lo cual podría señalar a la leptina como posible marcador en el diagnóstico de la preeclampsia (29). Asimismo, se identificó que la leptina se elevaba desde el primer trimestre de embarazo, cuya elevación puede predecir el pronóstico de la misma (29). Cabe resaltar que la metodología de la revisión sistemática de Daskalakis incluyó no solamente estudios de casos y controles, así como cohortes, sino que además contempló otros estudios observacionales (serie de casos, casos-cohortes, casos controles anidados). Los resultados obtenidos en el estudio efectuado por Beneventi guardan relación con lo encontrado en la presente revisión. De esta forma, se pudo constatar que las mujeres embarazadas diagnosticadas con preeclampsia registraron altos niveles de leptina en el primer trimestre de embarazo (13). En uno de los estudios incluidos en esta revisión, publicado por Song, se correlaciona las altas concentraciones de leptina con el IMC pregestacional de las gestantes, lo que se asemeja a lo reportado por Beneventi, en donde las mujeres embarazadas con elevado IMC pregestacional incrementaron sus niveles de leptina conforme progresaba la gestación (14). 5. CONCLUSIONES Se puede concluir que se encontró evidencia a favor de la influencia entre los niveles de leptina sérica y el diagnóstico de la preeclampsia en gestantes. De esta manera, las concentraciones séricas de leptina pueden ser útiles como un valor predictor del diagnóstico de la preeclampsia para así realizar un control acertado con el médico tratante, con el fin de reducir las complicaciones durante el embarazo y el parto. Por otro lado, se recomienda el fomentar esta línea de investigación con estudios longitudinales para constatar la evolución de dicha patología, así como de la leptina y, con ello, obtener valores de corte estandarizados como referencia en el diagnóstico y prognosis de la preeclampsia. 6. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. De Jesús-García A, Valeria Jimenez-Baez M, Guadalupe González-Ortiz D, De La Cruz-Toledo P, Sandoval-Jurado L, Kuc-Peña LM. Características clínicas, epidemiológicas y riesgo obstétrico de pacientes con preeclampsia-eclampsia. Rev Enferm Inst Mex Seguro Soc. 2018;26(4):256–62. 2. Organización Mundial de la Salud. Recomendaciones de la OMS para la prevención y el tratamiento de la preeclampsia y la eclampsia. 2014. 1–48 p. 3. Herrera K. Preeclampsia. Rev del Lab Clin. 2016;3(3):8–12. 4. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Gestational Hypertension and Preeclampsia. Obstet Gynecol. 2019;133(76):168–86. 5. Chimbo Oyaque C, Mariño Tapia M, Chimbo Oyaque T, Caicedo Torres C. Factores de riesgo y predictores de preeclampsia: una mirada al futuro. Latinoam Hipertens. 2018;13(1):6–12. 6. Gómez Á, Palacio J, Jaramillo A, Rosero R. Leptina: más que una adipocina, una herramienta para la comprensión de la obesidad y el riesgo cardiovascular. Rev Colomb Endocrinol [Internet]. 2018;5(3):28–32. Available from: http://revistaendocrino.org/ 7. Ortega Ibarra E. Leptina, cortisol e insulina: ¿influencia en el desarrollo de la obesidad? Rev Divulg Cient Nutr Ambient Y Segur Aliment. 2018;7(January):1–68. 8. Bohórquez- JDJ, Manuel M, Lavalle- CM. Leptina y su Participación en la Enfermedad Arterial Coronaria. 2020;16(1):1–3. 9. Quiroga-De Michelena MI. Obesidad y genética. An Fac Med [Internet]. 2017;78(2):192–5. Available from: http://dx.doi.org/10.15381/anales.v78i2.13216 10. Pérez-Pérez A, Toro A, Vilariño-García T, Maymó J, Guadix P, Dueñas JL, et al. Leptin action in normal and pathological pregnancies. J Cell Mol Med. 2018;22(2):716–27. 11. Weiss G, Sundl M, Glasner A, Huppertz B, Moser G. The trophoblast plug during early pregnancy: a deeper insight. Histochem Cell Biol. 2016;146(6):749–56. 12. Sheikh AM, Small HY, Currie G, Delles C. Systematic review of micro-RNA expression in pre-eclampsia identifies a number of common pathways associated with the disease. PLoS One. 2016;11(8):1–36. 13. Beneventi F, Locatelli E, De Amici M, Cavagnoli C, Bellingeri C, De Maggio I, et al. Maternal and fetal Leptin and interleukin 33 concentrations in pregnancy complicated by obesity and preeclampsia. J Matern Neonatal Med. 2019;7058. 14. Song Y, Gao J, Qu Y, Wang S, Wang X, Liu J. Serum levels of leptin, adiponectin and resistin in relation to clinical characteristics in normal pregnancy and preeclampsia. Clin Chim Acta [Internet]. 2016;458(January 2014):133–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2016.04.036 15. De M, Rosa M La, Ludmir J. Manejo de la preeclampsia con elementos de severidad antes de las 34 semanas de gestación: nuevos conceptos. Rev Peru Ginecol y Obstet. 2014;60(4):373–8. 16. Salud M de. Boletín Epidemiológico del Perú. 2018;2. 17. Chrelias G, Makris GM, Papanota AM, Spathis A, Salamalekis G, Sergentanis TN, et al. Serum inhibin and leptin: Risk factors for pre- eclampsia? Clin Chim Acta [Internet]. 2016;463:84–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2016.10.013 18. Yeboah FA, Ngala RA, Bawah AT, Asare-Anane H, Alidu H, Hamid AWM, et al. Adiposity and hyperleptinemia during the first trimester among pregnant women with preeclampsia. Int J Womens Health. 2017;9:449–54. 19. Eleuterio NM, Palei ACT, Rangel Machado JS, Tanus-Santos JE, Cavalli RC, Sandrim VC. Correlations between circulating levels of adipokines and anti-angiogenic factors in women with BMI <30 and a late-onset preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 2014;33(1):72–80. 20. Iftikhar U, Khoja A, Iqbal A, Karira KA. EVALUATION OF SERUM LEPTIN LEVELS DURING NORMAL PREGNANCY AND IN PRE-ECLAMPSIA under strict aseptic measures . Each sample analyzed in one run at the end of the study . Serum leptin was determined. 2008;20(4):137–40. 21. Dalamaga M, Srinivas SK, Elovitz MA, Chamberland J, Mantzoros CS. Serum adiponectin and leptin in relation to risk for preeclampsia: Results from a large case-control study. Metabolism [Internet]. 2011;60(11):1539– 44. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2011.03.021 22. Lu D, Yang X, Wu Y, Wang H, Huang H, Dong M. Serum adiponectin, leptin and soluble leptin receptor in pre-eclampsia. Int J Gynecol Obstet. 2006;95(2):121–6. 23. Koçyigit Y, Atamer Y, Atamer A, Tuzcu A, Akkus Z. Changes in serum levels of leptin, cytokines and lipoprotein in pre-eclamptic and normotensive pregnant women. Gynecol Endocrinol. 2004;19(5):267–73. 24. Martínez E, González M. Correlation between leptin and insulin levels in mestizo-Mexican patients with preeclampsia. Rev Med Chil. 2001;129(2):149–54. 25. Wang S, Qiao FY, Feng L. High leptin level and leptin receptor Lys656Asn variant are risk factors for preeclampsia. Genet Mol Res. 2013;12(3):2416– 22. 26. Kalinderis M, Papanikolaou A, Kalinderi K, Vyzantiadis TA, Ioakimidou A, Tarlatzis BC. Serum levels of leptin and IP-10 in preeclampsia compared to controls. Arch Gynecol Obstet. 2015;292(2):343–7. 27. Asnafi N, Sharbatdaran M, Hajian K. Comparison of maternal and neonatal serum leptin levels in preeclampsia and normal pregnancy. Int J Reprod Biomed. 2011;9(2):131–4. 28. Adali E, Yildizhan R, Kolusari A, Kurdoglu M, Bugdayci G, Sahin HG, et al. Increased visfatin and leptin in pregnancies complicated by pre-eclampsia. J Matern Neonatal Med. 2009;22(10):873–9. 29. Daskalakis G, Bellos I, Nikolakea M, Pergialiotis V, Papapanagiotou A, Loutradis D. The role of serum adipokine levels in preeclampsia: A systematic review. Metabolism [Internet]. 2020;106:154172. Available from: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154172